基本情報
製品・疾患紹介動画
製品に関するWeb講演会・セミナー
製品に関するWeb講演会・セミナー
IBD診療のベーシックセミナー
World IBD Day 2024 Katariba
Ulcerative Colitis 全国Webセミナー ライフイベントを考慮した潰瘍性大腸炎の治療戦略
Ulcerative Colitis 全国Webセミナー 臨床と病理のトランスレーション 潰瘍性大腸炎の組織学的評価
UC関連資料
CD関連資料
一般に高齢者では生理機能（免疫機能等）が低下しているので、感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行ってください1)。
＜解説＞一般的に高齢者では生理機能の低下が認められていることから設定しました。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgは点滴静注です1)。
【用法及び用量】
通常、成人にはベドリズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgの電子添文の効能・効果には、「中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）」、「中等症から重症の活動期クローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）」と記載されています。また、効能又は効果に関連する使用上の注意に「潰瘍性大腸炎」の場合、過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。「クローン病」の場合、過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。と記載されています1)。
参考）2)
＜潰瘍性大腸炎＞
エンタイビオ点滴静注用300mgの国内第Ⅲ相臨床試験の選択基準において、前治療については、少なくとも副腎皮質ステロイド抵抗例/依存例/不耐例、免疫調節薬不応例/不耐例、抗腫瘍壊死因子α抗体（抗TNFα抗体）一次無効例/二次無効例/不耐例のいずれかを満たす者としました。また、海外第Ⅲ相臨床試験では、少なくとも免疫調節薬効果不十分/効果減弱/不耐、抗TNFα抗体効果不十分/効果減弱/不耐、副腎皮質ステロイド効果不十分/効果減弱/不耐のいずれかを満たす者としました。
軽症及び他の薬物療法での治療経験のない潰瘍性大腸炎患者さんはエンタイビオ点滴静注用300mgの第Ⅲ相臨床試験の対象から除外されており、エンタイビオ点滴静注用300mgの有効性及び安全性は検討されていないため、そのような患者さんには投与しないでください。ステロイドやアザチオプリン等の他の潰瘍性大腸炎治療薬による治療を行っても、疾患に起因する症状が残り、エンタイビオ点滴静注用300mgの投与が適切と考えられる患者さんに対して投与します。
＜クローン病＞
エンタイビオ点滴静注用300mgの国内第Ⅲ相臨床試験の選択基準において、前治療については、少なくとも副腎皮質ステロイド抵抗例/依存例/不耐例、免疫調節薬不応例/不耐例、抗腫瘍壊死因子α抗体（抗TNFα抗体）一次無効例/二次無効例/不耐例のいずれかを満たす者としました。また、海外第Ⅲ相臨床試験では、少なくとも免疫調節薬効果不十分/効果減弱 /不耐、抗TNFα抗体効果不十分/効果減弱/不耐、副腎皮質ステロイド効果不十分/効果減弱 /不耐のいずれかを満たす者としました。
軽症及び他の薬物療法での治療経験のないクローン病患者は本剤の第Ⅲ相臨床試験の対象から除外されており、エンタイビオ点滴静注用300mgの有効性及び安全性は検討されていないため、そのような患者さんには投与しないでください。ステロイドやアザチオプリン等の他のクローン病治療薬による治療を行っても、疾患に起因する症状が残り、エンタイビオ点滴静注用300mgの投与が適切と考えられる患者さんに対して投与します。
【警告】1)
- 肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症が報告されていること及び本剤は疾病を完治させる薬剤でないことを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤の投与において、重篤な副作用があらわれることがあるので、 緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師の管理指導のもとで使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
- 本剤の治療を行う前に、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分勘案すること。また、本剤についての十分な知識と潰瘍性大腸炎治療の経験をもつ医師が使用すること。
- 本剤の治療を行う前に、栄養療法、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分勘案すること。また、本剤についての十分な知識とクローン病治療の経験をもつ医師が使用すること。
＜禁忌＞（次の患者には投与しないこと）1)
本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者
【効能又は効果】1)
○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
○中等症から重症の活動期クローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
＜潰瘍性大腸炎＞
過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。（【臨床成績】の項参照）
＜クローン病＞
過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。（【臨床成績】の項参照）
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの電子添文では、生ワクチンは「併用注意（併用に注意すること）」に設定されています。また、その他の注意に「外国人健康成人を対象とした海外臨床試験において、本剤を投与した被験者では、経口不活化コレラ毒素ワクチンに対する適応免疫応答の減弱が報告されている。」と記載されています1)。
併用注意（併用に注意すること）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン | 接種した生ワクチンの病原に基づく症状が 発現した場合には、適切な処置を行うこと。 | 生ワクチンによる感染症発現の 可能性が否定できない。 |
その他の注意
15.1.2
外国人健康成人を対象とした海外臨床試験において、本剤を投与した被験者では、経口不活化コレラ毒素ワクチンに対する適応免疫応答の減弱が報告されている。
参考）
本邦のワクチン接種の種類と内容2)
定期接種：
・生ワクチン：BCG、MR（風疹麻疹混合）、水痘
・不活化ワクチン：ヒブ（インフルエンザ菌b型）、小児用肺炎球菌、日本脳炎、四種混合
（DPV-IPV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、成人用肺炎球菌
任意接種：
・生ワクチン：ロタウイルス、流行性耳下腺炎
・不活化ワクチン：B型肝炎（母子感染予防を除く）、インフルエンザ、A型肝炎、髄膜炎菌、
狂犬病
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- 渡辺憲治 他: IBD を日常診療で診る、日比紀文, 久松理一 編、2017、羊土社、p197-199
中等症から重症の日本人潰瘍性大腸炎患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験又は中等症から重症の日本人クローン病患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験で、エンタイビオ点滴静注用300mgを継続的に投与された患者さんのうち、いずれかの時点で抗体産生が認められた患者さんの割合は3.0％（8/269例）でした。中等症から重症の外国人潰瘍性大腸炎患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験又は中等症から重症の外国人クローン病患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験で、エンタイビオ点滴静注用300mgを継続的に投与された患者さんのうち、いずれかの時点で抗体産生が認められた患者さんの割合は6.0％（86/1,427例）でした。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgは承認時までの国内臨床試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された437例中3例（0.7%）に「良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」の副作用が認められており、骨髄異形成症候群1例（0.2%）、前立腺癌1例（0.2%）、甲状腺腺腫1例（0.2%）でした。また、海外臨床試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された1922例中3例（0.2%）に「良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」の副作用が認められており、結腸癌1例（0.1%）、メラノサイト性母斑1例（0.1%）、皮膚乳頭腫1例（0.1%）でした1）。
（参考資料）
- エンタイビオ総合製品情報概要
国内第Ⅲ相試験、海外第Ⅲ相試験及び国内第Ⅰ相反復投与試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された患者さんのうち、エンタイビオ点滴静注用300mgとの因果関係が「関連あり」である「過敏性反応を含むInfusion reaction※」の発現頻度は3.6%（85/2,359例）でした1)。
※治験担当医師が注入に伴う反応と判断した事象
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
国内第Ⅲ相試験、海外第Ⅲ相試験及び国内第Ⅰ相反復投与試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された患者さんのうち、エンタイビオ点滴静注用300mgとの因果関係が「関連あり」である「感染症および寄生虫症」の発現頻度は11.1%（263/2,359例）でした。また、「感染症※」のうち重篤な有害事象の発現頻度は1.4%（32/2,359例）でした1)。
※MedDRA器官別大分類（SOC）別有害事象のうち「感染症および寄生虫症」に該当する有害事象
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
【薬物動態】1)
16.3 分布
外国人の健康成人を対象にベドリズマブ450㎎を静脈内点滴投与した時、脳脊髄液中にベドリズマブは検出されなかった。（外国人のデータ）（本剤の承認用量は【用法及び用量】の項参照）
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgは、免疫調節作用を有することから、生ワクチンの接種に起因する感染症発現のリスクが上昇するおそれがあります1)。
【相互作用】2)
10.2 併用注意（併用に注意すること）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン | 接種した生ワクチンの病原に基づく症状が発現 した場合には、適切な処置を行うこと。 | 生ワクチンによる感染症発現 の可能性が否定できない。 |
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
α4β7インテグリンはメモリーTリンパ球表面に発現します。α4β7インテグリンは、消化管粘膜の血管内皮細胞表面に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子-1（MAdCAM-1）に接着することによって消化管粘膜及び腸管関連リンパ系組織へのリンパ球浸潤を媒介します。ベドリズマブはα4β7インテグリンに特異的に結合し、α4β7インテグリンと主に消化管に発現するMAdCAM-1 との結合を阻害する一方で、中枢神経、皮膚等多くの臓器に発現する血管細胞接着分子-1（VCAM-1）との結合は阻害しませんでした（in vitro）1)。
MAdCAM-1(マドキャム- ワン)：Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1
VCAM-1(ブイキャム-ワン)：Vascular Cell Adhesion Molecule-1
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの溶解後は速やかに希釈してください。やむを得ず溶解後速やかに希釈しない場合には、2～8℃で保存し、溶解後8時間以内に希釈してください1)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mg投与開始の患者さんが、結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談してください1)。
以下のいずれかの患者さんには、原則としてエンタイビオ点滴静注用300mgの開始前に適切な抗結核薬を投与してください1)。
- 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
- 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
- インターフェロン-γ遊離試験（IGRA：interferon-gamma release assay）やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
- 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
参考）
生物学的製剤投与時の結核予防対策生物学的製剤投与開始時のスクリーニング検査IGRA：結核菌感染に反応して体内で増加するインターフェロン-γを測定する検査です。ツベルクリン反応と異なり、BCG接種の影響を受けません2)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き：日本呼吸器学会 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き作成委員会 編集、2014、日本呼吸器学会、p2-12, p29-35, p49-58.
エンタイビオ点滴静注用300mgの電子添文に「本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT 検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること」と記載されています1）。
また、エンタイビオ点滴静注用300mg投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者さんに対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに医師に連絡するよう説明してください。なお、結核の活動性が確認された場合にはエンタイビオ点滴静注用300mgを投与しないでください1）。
8. 重要な基本的注意1）
8.2 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
1）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
2）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
3）インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
4）結核患者との濃厚接触歴を有する患者
また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合には本剤を投与しないこと。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgの全例調査は実施しません。
エンタイビオ点滴静注用300mgを「医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。」1）です。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
| 重要な特定されたリスク | 過敏性反応を含む Infusion reaction |
|---|---|
| 重要な潜在的リスク | 感染症（進行性多巣性白質脳症以外） 進行性多巣性白質脳症 悪性腫瘍 |
| 重要な不足情報 | 該当なし |
1) 重要な特定されたリスク：医薬品との関連性が十分な根拠に基づいて示されている有害な事象のうち重要なものを指します。
2) 重要な潜在的リスク：医薬品との関連性が疑われる要因はありますが、臨床データ等からの確認が十分でない有害な事象のうち重要なものを指します。
3) 重要な不足情報：医薬品リスク管理計画を策定した時点では十分な情報が得られておらず、製造販売後の当該医薬品の安全性を予測する上で不足している情報のうち重要なものを指します。
エンタイビオ点滴静注用300mgの国内試験は、国内第Ⅲ相臨床試験（CCT-101試験、CCT-001試験）があります。
国内第Ⅲ相臨床試験（CCT-101試験）は他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、抗TNFα抗体のうち少なくとも1剤）で効果不十分な中等症から重症の日本人潰瘍性大腸炎患者を対象とした二重盲検比較試験を実施しました。
国内第III相臨床試験（CCT-001試験）は他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、抗TNFα抗体のうち少なくとも1剤）で効果不十分な中等症から重症の日本人クローン病患者を対象とした二重盲検比較試験を実施しました1）。
試験結果については、インタビューフォームをご覧ください。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
1日目（初回投与後）は9.46日、43日目（6週投与後）は17.4日でした1)。
参考）
日本人潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤300mgを0、2及び6週（1、15及び43日目）に点滴静注した時のベドリズマブの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりでした。
日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの薬物動態パラメータ
| パラメータ | 例数 | 1日目 | 43日目 |
|---|---|---|---|
| AUC(Day0-14) (μg・day/mL)注1) | 6 | 739(12.4) | 1154(22.2) |
| AUC(Day0-56) (μg・day/mL)注2) | 6 | - | 2511(33.1) |
| Cmax(μg・day/mL) | 6 | 97.3(23.5) | 124.3(21.1) |
| T1/2(day) | 6 | 9.46(10.5) | 17.4(22.1) |
| CL(L/day) | 6 | 0.258(16.2) | - |
| Vz(L) | 6 | 3.50(12.2) | - |
[幾何平均値(CV%)、>T1/2は算術平均値]
注1)投与から14日目までの血中濃度-時間曲線下面積
注2)投与から56日目までの血中濃度-時間曲線下面積
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
1） エンタイビオ点滴静注用300mgの溶解時の注意点は、バイアルからフリップオフキャップを取り外し、ゴム栓部をアルコール綿で拭き取ります。ゴム栓の中心を通してバイアル内に18〜25ゲージ針付きのシリンジを挿入し、気泡が生じないように日局注射用水、日局生理食塩液又は日局L-乳酸ナトリウムリンゲル液4.8mLをバイアルの壁面に伝って流れるように注入します。
2） バイアルを15秒以上ゆっくりと回転させ、凍結乾燥製剤を溶解させます。その際にバイアルを振盪させたり上下に反転させないでください。気泡を消散させるために、バイアルを約20分間静置してください。20分後に溶解が不十分であった場合には、更に回転させた後に10分間静置してください。
3） 溶解した薬液は澄明又は乳白光があり、無色から帯褐黄色であることを確認します。変色や粒子が認められた場合には使用しないでください。
4） 溶解後は速やかに希釈してください。やむをえず溶解後速やかに希釈しない場合には、2-8℃で保存し、溶解後8時間以内に希釈してください1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
1）エンタイビオ点滴静注用300mgの希釈時の注意点は、溶解した薬液を抜き取る前にバイアルを静かに3回上下反転させ、確実に混合します。溶解した薬液5mLをバイアルから18〜25ゲージ針付きのシリンジで抜き取り、日局生理食塩液100mLで希釈します。バッグを数回上下に反転させ、確実に混合してください。他剤と混和しないでください。
2）エンタイビオ点滴静注用300mgは保存剤を含有していないため、希釈後は速やかに使用してください。やむを得ず希釈後速やかに投与開始しない場合には、常温保存では凍結乾燥製剤の溶解後12時間以内、又は2〜8℃（凍結させない）での保存では凍結乾燥製剤の溶解後24時間以内に投与してください。未使用分は廃棄してください1)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgは、電子添文に「他剤と混和してはならない。」と記載しています。また、他剤との配合変化を検討した成績はありません1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgは保存剤を含有していないため、希釈後は速やかに使用してください。やむを得ず希釈後速やかに投与開始しない場合には、常温保存では凍結乾燥製剤の溶解後12時間以内、又は2〜8℃（凍結させない）での保存では凍結乾燥製剤の溶解後24時間以内に投与してください。未使用分は廃棄してください1)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgの製剤の安定性は以下のとおりです。
製剤の各種条件下における安定性1)
| 試験 | 保存条件 | 保存形態 | 保存期間 | 結果 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 温度 | 光 | ||||
| 長期保存試験 | 5℃±3℃ | - | バイアル | 36ヵ月 | 変化なし |
| 光安定性試験 | - | 白色蛍光ランプ | 120万lx・h | 変化なし | |
| 近紫外蛍光ランプ | 200W・h/m2 | ||||
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの有効期間は製造日から3年です。
また、使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用してください1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの主な消失経路は内因性の免疫グロブリンの消失経路と同じ蛋白質分解及び受容体媒介性の消失であると考えられます1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの代謝部位、代謝経路は、ヒトα4β7インテグリンを標的としたヒト化IgG1モノクローナル抗体であることから、主な消失経路は内因性の免疫グロブリンの消失経路と同じ蛋白質分解及び受容体媒介性の消失であると考えられます。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの1バイアル中の有効成分と添加物は以下のとおりです。
【性状・組成】1）
| 有効成分 （1バイアル中） | ベドリズマブ （遺伝子組換え）注1） | 331.2mg注2） |
|---|---|---|
| 添加物 （1バイアル中） | L-ヒスチジン | 25.33mg |
| L-ヒスチジン塩酸塩水和物 | 23.63mg | |
| L-アルギニン塩酸塩 | 145.34mg | |
| 精製白糖 | 552mg | |
| ポリソルベート80 | 3.31mg | |
| 性状 | 白色からほとんど白色の塊又は粉末 （凍結乾燥製剤） | |
| pH | 6.3注3） | |
| 浸透圧比 | 約1注3） （生理食塩液に対する比） | |
注1）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。製造工程でトリプシン（ブタ膵臓由来）、カゼイン水解物（ウシ乳由来）を使用している。
注2）注射液吸引時の損失を考慮し、1バイアルから300mgを注射するに足る量を確保するために過量充填されており、注射用水4.8mLで溶解した薬液全量のうち、5mLに含まれる量は300mgとなる。
注3）注射用水、生理食塩液又はL-乳酸ナトリウムリンゲル液4.8mLで溶解後、生理食塩水100mLで希釈したとき。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験（IGRA）又はツベルクリン反応検査、胸部CT検査等を行って結核感染の有無を確認してください1)。
参考）
生物学的製剤投与時の結核予防対策生物学的製剤投与開始時のスクリーニング検査IGRA（interferon-gamma release assay）：結核菌感染に反応して体内で増加するインターフェロン-γ（interferon-γ；IFN-γ）を測定する検査です。ツベルクリン反応と異なり、BCG接種の影響を受けません2)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き：日本呼吸器学会 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き作成委員会 編集、2014、日本呼吸器学会、p2-12, p29-35, p49-58.
臨床的重症度による分類臨床的重症度分類には様々な分類がありますが、日常臨床においては、厚労省の班研究によって定められた“重症度分類”が広く使用されています。重症度分類は、①排便回数、②顕血便、③発熱、④頻脈、⑤貧血、⑥赤沈の6項目から分類されます。軽症は、軽症の診断基準 1）～6）の6項目を全て満たすものです。重症は、重症の診断基準 1）、2）の他に、全身状態である 3）、4）のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たすことです1）。
中等症は重症と軽症の中間です1）。重症のなかでも特に症状が激しく重篤なものを劇症とします。
C. 臨床的重症度による分類1）
軽 症 mild
中等症 moderate
重 症 severe
診断基準は下記の如くである。
| 重症 | 中等症 | 軽症 | |
|---|---|---|---|
| 1）排便回数 | 6回以上 | 重症と軽症との中間 | 4回以下 |
| 2）顕血便 | （＋＋＋） | （＋）～（－） | |
| 3）発熱 | 37.5度以上 | （－） | |
| 4）頻脈 | 90/分以上 | （－） | |
| 5）貧血 | Hb10g/dL以下 | （－） | |
| 6）赤沈 | 30mm/h以上 | 正常 | |
| またはCRP | 3.0mg/dL以上 | 正常 |
〈注8〉 顕血便の判定
（−）血便なし
（＋）排便の半数以下でわずかに血液が付着
（＋＋）ほとんどの排便時に明らかな血液の混入
（＋＋＋）大部分が血液
〈注9〉 軽症の 3）、4）、5）の（－）とは37.5℃以上の発熱がない。90/分以上の頻脈がない、Hb10g/dL以下の貧血がない、ことを示す。
〈注10〉 CRPの正常値は施設の基準値とする。
〈注11〉 重症とは 1）および2）の他に全身症状である 3）または4）のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たすものとする。軽症は6項目すべて満たすものとする。
〈注12〉中等症は重症と軽症の中間にあたるものとする。
〈注13〉潰瘍性大腸炎による臨床症状（排便回数、顕血便）を伴わない赤沈やCRPの高値のみで中等症とは判定しない。
〈注14〉重症の中でも特に症状が激しく重篤なものを劇症とし、発症の経過により、急性劇症型と再燃劇症型に分ける。劇症の診断基準は以下の5項目をすべて満たすものとする。
①重症基準を満たしている。
②15回/日以上の血性下痢が続いている。
③38℃以上の持続する高熱がある。
④10,000/mm3以上の白血球増多がある。
⑤強い腹痛がある。
（参考資料）
- 潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針：厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）令和2年度分担研究報告書、2021、p2、令和2年度改訂版（令和3年3月31日）
潰瘍性大腸炎およびクローン病はそれぞれ指定難病97、96として難病指定されており、以下の法律の対象に含まれております。
2015年1月1日から「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が施行され、一定の要件を満たす疾病については、医療費助成の対象として指定することとされています1）。指定難病は、難病のうち以下の要件を満たすものについて厚生科学審議会が審議を行い、厚生労働大臣が指定します1）（図）。
○患者数が本邦において一定の人数※に達しないこと
○客観的な診断基準（またはそれに準ずるもの）が確立していること※
この法律により、潰瘍性大腸炎とクローン病の患者さんは、所得に応じて決められた自己負担額を上回った医療費が助成されます2）～4）。ただし、医療費助成が受けられるのは一定以上の重症度を有する患者または一定以上の医療費がかかっている場合に限られ、軽症者については特例を除き対象外となっています。
※人口のおおむね千分の一（0.1%）程度に相当する数と厚生労働省令において規定している。
参考）
図：難病と指定難病
厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要（http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000128881.pdf）より一部改変
（参考資料）
- 厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要 http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000128881.pdf（閲覧日： 2021年7月9日）
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：潰瘍性大腸炎の診療ガイド 第4版, 文光堂, 東京, pp.104-106, 2021
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：クローン病の診療ガイド 第3版, 文光堂, 東京, pp.134-135, 2021
- 横山純二ほか：医学のあゆみ, 256（10）：1112-1117, 2016
潰瘍性大腸炎およびクローン病は「難病の患者に対する医療等に関する法律」に基づく指定難病として、医療費助成制度の対象となります1）,2）。
潰瘍性大腸炎では厚生労働省の定める臨床的重症度分類の中等症以上の患者さんが、医療費助成の対象となります1）,3）。軽症者は対象となりませんが、特例が設定されており、高額な医療を継続することが必要な軽症者に対しては医療費助成が適用されます3）。
表：難病医療費助成制度の医療費助成対象患者
| 医療費助成の対象患者 | ||
|---|---|---|
| ①中等症および重症の患者 | 潰瘍性大腸炎 | 厚生労働省の定める臨床的重症度分類の中等症以上 |
| クローン病 | IOIBDスコア1項目1点とし、2点以上 | |
| ②軽症者であっても高額な医療を 継続することが必要な者 | 月ごとの医療費総額が33,330円を超える月が年間3回以上ある場合（例えば医療保険の3割負担の場合、医療費の自己負担が1万円以上の月が年間3回以上）とする | |
厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要、厚生労働省 指定難病 潰瘍性大腸炎「概要、診断基準等」、厚生労働省 指定難病クローン病「概要、診断基準等」より作表
（参考資料）
- 厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要 http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000128881.pdf（閲覧日：2021年7月9日）
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：潰瘍性大腸炎の診療ガイド 第4版, 文光堂, 東京, pp.104-106, 2021
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：クローン病の診療ガイド 第3版, 文光堂, 東京, pp.134-135, 2021
- 横山純二ほか：医学のあゆみ, 256（10）：1112-1117, 2016
障害者総合支援法の対象となる疾病に潰瘍性大腸炎およびクローン病は指定されています。
参考）
障害者総合支援法の対象とする障害者の範囲は、身体障害者、知的障害者、精神障害者（発達障害者を含む）に加え、制度の谷間となって支援の充実が求められていた難病等（治療方法が確立していない疾病その他の特殊の疾病であって政令で定めるものによる障害の程度が厚生労働大臣が定める程度である者）としています。
※令和3年11月時点で、366疾病が対象です1）。
（参考資料）
- 障碍者総合支援法の対象疾病の見直しについて
https://www.mhlw.go.jp/content/000847376.pdf（閲覧日：2023年1月16日）
- 障碍者総合支援法の対象疾病の見直しについて
一般に高齢者では生理機能（免疫機能等）が低下しているので、感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行ってください1)。
＜解説＞一般的に高齢者では生理機能の低下が認められていることから設定しました。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgは点滴静注です1)。
【用法及び用量】
通常、成人にはベドリズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgの電子添文の効能・効果には、「中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）」、「中等症から重症の活動期クローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）」と記載されています。また、効能又は効果に関連する使用上の注意に「潰瘍性大腸炎」の場合、過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。「クローン病」の場合、過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。と記載されています1)。
参考）2)
＜潰瘍性大腸炎＞
エンタイビオ点滴静注用300mgの国内第Ⅲ相臨床試験の選択基準において、前治療については、少なくとも副腎皮質ステロイド抵抗例/依存例/不耐例、免疫調節薬不応例/不耐例、抗腫瘍壊死因子α抗体（抗TNFα抗体）一次無効例/二次無効例/不耐例のいずれかを満たす者としました。また、海外第Ⅲ相臨床試験では、少なくとも免疫調節薬効果不十分/効果減弱/不耐、抗TNFα抗体効果不十分/効果減弱/不耐、副腎皮質ステロイド効果不十分/効果減弱/不耐のいずれかを満たす者としました。
軽症及び他の薬物療法での治療経験のない潰瘍性大腸炎患者さんはエンタイビオ点滴静注用300mgの第Ⅲ相臨床試験の対象から除外されており、エンタイビオ点滴静注用300mgの有効性及び安全性は検討されていないため、そのような患者さんには投与しないでください。ステロイドやアザチオプリン等の他の潰瘍性大腸炎治療薬による治療を行っても、疾患に起因する症状が残り、エンタイビオ点滴静注用300mgの投与が適切と考えられる患者さんに対して投与します。
＜クローン病＞
エンタイビオ点滴静注用300mgの国内第Ⅲ相臨床試験の選択基準において、前治療については、少なくとも副腎皮質ステロイド抵抗例/依存例/不耐例、免疫調節薬不応例/不耐例、抗腫瘍壊死因子α抗体（抗TNFα抗体）一次無効例/二次無効例/不耐例のいずれかを満たす者としました。また、海外第Ⅲ相臨床試験では、少なくとも免疫調節薬効果不十分/効果減弱 /不耐、抗TNFα抗体効果不十分/効果減弱/不耐、副腎皮質ステロイド効果不十分/効果減弱 /不耐のいずれかを満たす者としました。
軽症及び他の薬物療法での治療経験のないクローン病患者は本剤の第Ⅲ相臨床試験の対象から除外されており、エンタイビオ点滴静注用300mgの有効性及び安全性は検討されていないため、そのような患者さんには投与しないでください。ステロイドやアザチオプリン等の他のクローン病治療薬による治療を行っても、疾患に起因する症状が残り、エンタイビオ点滴静注用300mgの投与が適切と考えられる患者さんに対して投与します。
【警告】1)
- 肺炎、敗血症、結核等の重篤な感染症が報告されていること及び本剤は疾病を完治させる薬剤でないことを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤の投与において、重篤な副作用があらわれることがあるので、 緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師の管理指導のもとで使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
- 本剤の治療を行う前に、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分勘案すること。また、本剤についての十分な知識と潰瘍性大腸炎治療の経験をもつ医師が使用すること。
- 本剤の治療を行う前に、栄養療法、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分勘案すること。また、本剤についての十分な知識とクローン病治療の経験をもつ医師が使用すること。
＜禁忌＞（次の患者には投与しないこと）1)
本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者
【効能又は効果】1)
○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
○中等症から重症の活動期クローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
＜潰瘍性大腸炎＞
過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。（【臨床成績】の項参照）
＜クローン病＞
過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等の適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残り、本剤の投与が適切と判断した場合に投与すること。（【臨床成績】の項参照）
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの電子添文では、生ワクチンは「併用注意（併用に注意すること）」に設定されています。また、その他の注意に「外国人健康成人を対象とした海外臨床試験において、本剤を投与した被験者では、経口不活化コレラ毒素ワクチンに対する適応免疫応答の減弱が報告されている。」と記載されています1)。
併用注意（併用に注意すること）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン | 接種した生ワクチンの病原に基づく症状が 発現した場合には、適切な処置を行うこと。 | 生ワクチンによる感染症発現の 可能性が否定できない。 |
その他の注意
15.1.2
外国人健康成人を対象とした海外臨床試験において、本剤を投与した被験者では、経口不活化コレラ毒素ワクチンに対する適応免疫応答の減弱が報告されている。
参考）
本邦のワクチン接種の種類と内容2)
定期接種：
・生ワクチン：BCG、MR（風疹麻疹混合）、水痘
・不活化ワクチン：ヒブ（インフルエンザ菌b型）、小児用肺炎球菌、日本脳炎、四種混合
（DPV-IPV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、成人用肺炎球菌
任意接種：
・生ワクチン：ロタウイルス、流行性耳下腺炎
・不活化ワクチン：B型肝炎（母子感染予防を除く）、インフルエンザ、A型肝炎、髄膜炎菌、
狂犬病
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- 渡辺憲治 他: IBD を日常診療で診る、日比紀文, 久松理一 編、2017、羊土社、p197-199
中等症から重症の日本人潰瘍性大腸炎患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験又は中等症から重症の日本人クローン病患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験で、エンタイビオ点滴静注用300mgを継続的に投与された患者さんのうち、いずれかの時点で抗体産生が認められた患者さんの割合は3.0％（8/269例）でした。中等症から重症の外国人潰瘍性大腸炎患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験又は中等症から重症の外国人クローン病患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験で、エンタイビオ点滴静注用300mgを継続的に投与された患者さんのうち、いずれかの時点で抗体産生が認められた患者さんの割合は6.0％（86/1,427例）でした。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgは承認時までの国内臨床試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された437例中3例（0.7%）に「良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」の副作用が認められており、骨髄異形成症候群1例（0.2%）、前立腺癌1例（0.2%）、甲状腺腺腫1例（0.2%）でした。また、海外臨床試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された1922例中3例（0.2%）に「良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」の副作用が認められており、結腸癌1例（0.1%）、メラノサイト性母斑1例（0.1%）、皮膚乳頭腫1例（0.1%）でした1）。
（参考資料）
- エンタイビオ総合製品情報概要
国内第Ⅲ相試験、海外第Ⅲ相試験及び国内第Ⅰ相反復投与試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された患者さんのうち、エンタイビオ点滴静注用300mgとの因果関係が「関連あり」である「過敏性反応を含むInfusion reaction※」の発現頻度は3.6%（85/2,359例）でした1)。
※治験担当医師が注入に伴う反応と判断した事象
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
国内第Ⅲ相試験、海外第Ⅲ相試験及び国内第Ⅰ相反復投与試験においてエンタイビオ点滴静注用300mgを投与された患者さんのうち、エンタイビオ点滴静注用300mgとの因果関係が「関連あり」である「感染症および寄生虫症」の発現頻度は11.1%（263/2,359例）でした。また、「感染症※」のうち重篤な有害事象の発現頻度は1.4%（32/2,359例）でした1)。
※MedDRA器官別大分類（SOC）別有害事象のうち「感染症および寄生虫症」に該当する有害事象
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
【薬物動態】1)
16.3 分布
外国人の健康成人を対象にベドリズマブ450㎎を静脈内点滴投与した時、脳脊髄液中にベドリズマブは検出されなかった。（外国人のデータ）（本剤の承認用量は【用法及び用量】の項参照）
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgは、免疫調節作用を有することから、生ワクチンの接種に起因する感染症発現のリスクが上昇するおそれがあります1)。
【相互作用】2)
10.2 併用注意（併用に注意すること）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン | 接種した生ワクチンの病原に基づく症状が発現 した場合には、適切な処置を行うこと。 | 生ワクチンによる感染症発現 の可能性が否定できない。 |
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
α4β7インテグリンはメモリーTリンパ球表面に発現します。α4β7インテグリンは、消化管粘膜の血管内皮細胞表面に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子-1（MAdCAM-1）に接着することによって消化管粘膜及び腸管関連リンパ系組織へのリンパ球浸潤を媒介します。ベドリズマブはα4β7インテグリンに特異的に結合し、α4β7インテグリンと主に消化管に発現するMAdCAM-1 との結合を阻害する一方で、中枢神経、皮膚等多くの臓器に発現する血管細胞接着分子-1（VCAM-1）との結合は阻害しませんでした（in vitro）1)。
MAdCAM-1(マドキャム- ワン)：Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1
VCAM-1(ブイキャム-ワン)：Vascular Cell Adhesion Molecule-1
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの溶解後は速やかに希釈してください。やむを得ず溶解後速やかに希釈しない場合には、2～8℃で保存し、溶解後8時間以内に希釈してください1)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mg投与開始の患者さんが、結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談してください1)。
以下のいずれかの患者さんには、原則としてエンタイビオ点滴静注用300mgの開始前に適切な抗結核薬を投与してください1)。
- 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
- 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
- インターフェロン-γ遊離試験（IGRA：interferon-gamma release assay）やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
- 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
参考）
生物学的製剤投与時の結核予防対策生物学的製剤投与開始時のスクリーニング検査IGRA：結核菌感染に反応して体内で増加するインターフェロン-γを測定する検査です。ツベルクリン反応と異なり、BCG接種の影響を受けません2)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き：日本呼吸器学会 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き作成委員会 編集、2014、日本呼吸器学会、p2-12, p29-35, p49-58.
エンタイビオ点滴静注用300mgの電子添文に「本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT 検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること」と記載されています1）。
また、エンタイビオ点滴静注用300mg投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者さんに対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに医師に連絡するよう説明してください。なお、結核の活動性が確認された場合にはエンタイビオ点滴静注用300mgを投与しないでください1）。
8. 重要な基本的注意1）
8.2 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
1）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
2）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
3）インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
4）結核患者との濃厚接触歴を有する患者
また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合には本剤を投与しないこと。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgの全例調査は実施しません。
エンタイビオ点滴静注用300mgを「医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。」1）です。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
| 重要な特定されたリスク | 過敏性反応を含む Infusion reaction |
|---|---|
| 重要な潜在的リスク | 感染症（進行性多巣性白質脳症以外） 進行性多巣性白質脳症 悪性腫瘍 |
| 重要な不足情報 | 該当なし |
1) 重要な特定されたリスク：医薬品との関連性が十分な根拠に基づいて示されている有害な事象のうち重要なものを指します。
2) 重要な潜在的リスク：医薬品との関連性が疑われる要因はありますが、臨床データ等からの確認が十分でない有害な事象のうち重要なものを指します。
3) 重要な不足情報：医薬品リスク管理計画を策定した時点では十分な情報が得られておらず、製造販売後の当該医薬品の安全性を予測する上で不足している情報のうち重要なものを指します。
エンタイビオ点滴静注用300mgの国内試験は、国内第Ⅲ相臨床試験（CCT-101試験、CCT-001試験）があります。
国内第Ⅲ相臨床試験（CCT-101試験）は他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、抗TNFα抗体のうち少なくとも1剤）で効果不十分な中等症から重症の日本人潰瘍性大腸炎患者を対象とした二重盲検比較試験を実施しました。
国内第III相臨床試験（CCT-001試験）は他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、抗TNFα抗体のうち少なくとも1剤）で効果不十分な中等症から重症の日本人クローン病患者を対象とした二重盲検比較試験を実施しました1）。
試験結果については、インタビューフォームをご覧ください。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
1日目（初回投与後）は9.46日、43日目（6週投与後）は17.4日でした1)。
参考）
日本人潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤300mgを0、2及び6週（1、15及び43日目）に点滴静注した時のベドリズマブの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりでした。
日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの薬物動態パラメータ
| パラメータ | 例数 | 1日目 | 43日目 |
|---|---|---|---|
| AUC(Day0-14) (μg・day/mL)注1) | 6 | 739(12.4) | 1154(22.2) |
| AUC(Day0-56) (μg・day/mL)注2) | 6 | - | 2511(33.1) |
| Cmax(μg・day/mL) | 6 | 97.3(23.5) | 124.3(21.1) |
| T1/2(day) | 6 | 9.46(10.5) | 17.4(22.1) |
| CL(L/day) | 6 | 0.258(16.2) | - |
| Vz(L) | 6 | 3.50(12.2) | - |
[幾何平均値(CV%)、>T1/2は算術平均値]
注1)投与から14日目までの血中濃度-時間曲線下面積
注2)投与から56日目までの血中濃度-時間曲線下面積
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
1） エンタイビオ点滴静注用300mgの溶解時の注意点は、バイアルからフリップオフキャップを取り外し、ゴム栓部をアルコール綿で拭き取ります。ゴム栓の中心を通してバイアル内に18〜25ゲージ針付きのシリンジを挿入し、気泡が生じないように日局注射用水、日局生理食塩液又は日局L-乳酸ナトリウムリンゲル液4.8mLをバイアルの壁面に伝って流れるように注入します。
2） バイアルを15秒以上ゆっくりと回転させ、凍結乾燥製剤を溶解させます。その際にバイアルを振盪させたり上下に反転させないでください。気泡を消散させるために、バイアルを約20分間静置してください。20分後に溶解が不十分であった場合には、更に回転させた後に10分間静置してください。
3） 溶解した薬液は澄明又は乳白光があり、無色から帯褐黄色であることを確認します。変色や粒子が認められた場合には使用しないでください。
4） 溶解後は速やかに希釈してください。やむをえず溶解後速やかに希釈しない場合には、2-8℃で保存し、溶解後8時間以内に希釈してください1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
1）エンタイビオ点滴静注用300mgの希釈時の注意点は、溶解した薬液を抜き取る前にバイアルを静かに3回上下反転させ、確実に混合します。溶解した薬液5mLをバイアルから18〜25ゲージ針付きのシリンジで抜き取り、日局生理食塩液100mLで希釈します。バッグを数回上下に反転させ、確実に混合してください。他剤と混和しないでください。
2）エンタイビオ点滴静注用300mgは保存剤を含有していないため、希釈後は速やかに使用してください。やむを得ず希釈後速やかに投与開始しない場合には、常温保存では凍結乾燥製剤の溶解後12時間以内、又は2〜8℃（凍結させない）での保存では凍結乾燥製剤の溶解後24時間以内に投与してください。未使用分は廃棄してください1)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgは、電子添文に「他剤と混和してはならない。」と記載しています。また、他剤との配合変化を検討した成績はありません1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgは保存剤を含有していないため、希釈後は速やかに使用してください。やむを得ず希釈後速やかに投与開始しない場合には、常温保存では凍結乾燥製剤の溶解後12時間以内、又は2〜8℃（凍結させない）での保存では凍結乾燥製剤の溶解後24時間以内に投与してください。未使用分は廃棄してください1)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
エンタイビオ点滴静注用300mgの製剤の安定性は以下のとおりです。
製剤の各種条件下における安定性1)
| 試験 | 保存条件 | 保存形態 | 保存期間 | 結果 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 温度 | 光 | ||||
| 長期保存試験 | 5℃±3℃ | - | バイアル | 36ヵ月 | 変化なし |
| 光安定性試験 | - | 白色蛍光ランプ | 120万lx・h | 変化なし | |
| 近紫外蛍光ランプ | 200W・h/m2 | ||||
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの有効期間は製造日から3年です。
また、使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用してください1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの主な消失経路は内因性の免疫グロブリンの消失経路と同じ蛋白質分解及び受容体媒介性の消失であると考えられます1）。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの代謝部位、代謝経路は、ヒトα4β7インテグリンを標的としたヒト化IgG1モノクローナル抗体であることから、主な消失経路は内因性の免疫グロブリンの消失経路と同じ蛋白質分解及び受容体媒介性の消失であると考えられます。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg インタビューフォーム
エンタイビオ点滴静注用300mgの1バイアル中の有効成分と添加物は以下のとおりです。
【性状・組成】1）
| 有効成分 （1バイアル中） | ベドリズマブ （遺伝子組換え）注1） | 331.2mg注2） |
|---|---|---|
| 添加物 （1バイアル中） | L-ヒスチジン | 25.33mg |
| L-ヒスチジン塩酸塩水和物 | 23.63mg | |
| L-アルギニン塩酸塩 | 145.34mg | |
| 精製白糖 | 552mg | |
| ポリソルベート80 | 3.31mg | |
| 性状 | 白色からほとんど白色の塊又は粉末 （凍結乾燥製剤） | |
| pH | 6.3注3） | |
| 浸透圧比 | 約1注3） （生理食塩液に対する比） | |
注1）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。製造工程でトリプシン（ブタ膵臓由来）、カゼイン水解物（ウシ乳由来）を使用している。
注2）注射液吸引時の損失を考慮し、1バイアルから300mgを注射するに足る量を確保するために過量充填されており、注射用水4.8mLで溶解した薬液全量のうち、5mLに含まれる量は300mgとなる。
注3）注射用水、生理食塩液又はL-乳酸ナトリウムリンゲル液4.8mLで溶解後、生理食塩水100mLで希釈したとき。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験（IGRA）又はツベルクリン反応検査、胸部CT検査等を行って結核感染の有無を確認してください1)。
参考）
生物学的製剤投与時の結核予防対策生物学的製剤投与開始時のスクリーニング検査IGRA（interferon-gamma release assay）：結核菌感染に反応して体内で増加するインターフェロン-γ（interferon-γ；IFN-γ）を測定する検査です。ツベルクリン反応と異なり、BCG接種の影響を受けません2)。
（参考資料）
- エンタイビオ点滴静注用300mg 電子添文
- 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き：日本呼吸器学会 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き作成委員会 編集、2014、日本呼吸器学会、p2-12, p29-35, p49-58.
臨床的重症度による分類臨床的重症度分類には様々な分類がありますが、日常臨床においては、厚労省の班研究によって定められた“重症度分類”が広く使用されています。重症度分類は、①排便回数、②顕血便、③発熱、④頻脈、⑤貧血、⑥赤沈の6項目から分類されます。軽症は、軽症の診断基準 1）～6）の6項目を全て満たすものです。重症は、重症の診断基準 1）、2）の他に、全身状態である 3）、4）のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たすことです1）。
中等症は重症と軽症の中間です1）。重症のなかでも特に症状が激しく重篤なものを劇症とします。
C. 臨床的重症度による分類1）
軽 症 mild
中等症 moderate
重 症 severe
診断基準は下記の如くである。
| 重症 | 中等症 | 軽症 | |
|---|---|---|---|
| 1）排便回数 | 6回以上 | 重症と軽症との中間 | 4回以下 |
| 2）顕血便 | （＋＋＋） | （＋）～（－） | |
| 3）発熱 | 37.5度以上 | （－） | |
| 4）頻脈 | 90/分以上 | （－） | |
| 5）貧血 | Hb10g/dL以下 | （－） | |
| 6）赤沈 | 30mm/h以上 | 正常 | |
| またはCRP | 3.0mg/dL以上 | 正常 |
〈注8〉 顕血便の判定
（−）血便なし
（＋）排便の半数以下でわずかに血液が付着
（＋＋）ほとんどの排便時に明らかな血液の混入
（＋＋＋）大部分が血液
〈注9〉 軽症の 3）、4）、5）の（－）とは37.5℃以上の発熱がない。90/分以上の頻脈がない、Hb10g/dL以下の貧血がない、ことを示す。
〈注10〉 CRPの正常値は施設の基準値とする。
〈注11〉 重症とは 1）および2）の他に全身症状である 3）または4）のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たすものとする。軽症は6項目すべて満たすものとする。
〈注12〉中等症は重症と軽症の中間にあたるものとする。
〈注13〉潰瘍性大腸炎による臨床症状（排便回数、顕血便）を伴わない赤沈やCRPの高値のみで中等症とは判定しない。
〈注14〉重症の中でも特に症状が激しく重篤なものを劇症とし、発症の経過により、急性劇症型と再燃劇症型に分ける。劇症の診断基準は以下の5項目をすべて満たすものとする。
①重症基準を満たしている。
②15回/日以上の血性下痢が続いている。
③38℃以上の持続する高熱がある。
④10,000/mm3以上の白血球増多がある。
⑤強い腹痛がある。
（参考資料）
- 潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針：厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）令和2年度分担研究報告書、2021、p2、令和2年度改訂版（令和3年3月31日）
潰瘍性大腸炎およびクローン病はそれぞれ指定難病97、96として難病指定されており、以下の法律の対象に含まれております。
2015年1月1日から「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が施行され、一定の要件を満たす疾病については、医療費助成の対象として指定することとされています1）。指定難病は、難病のうち以下の要件を満たすものについて厚生科学審議会が審議を行い、厚生労働大臣が指定します1）（図）。
○患者数が本邦において一定の人数※に達しないこと
○客観的な診断基準（またはそれに準ずるもの）が確立していること※
この法律により、潰瘍性大腸炎とクローン病の患者さんは、所得に応じて決められた自己負担額を上回った医療費が助成されます2）～4）。ただし、医療費助成が受けられるのは一定以上の重症度を有する患者または一定以上の医療費がかかっている場合に限られ、軽症者については特例を除き対象外となっています。
※人口のおおむね千分の一（0.1%）程度に相当する数と厚生労働省令において規定している。
参考）
図：難病と指定難病
厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要（http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000128881.pdf）より一部改変
（参考資料）
- 厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要 http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000128881.pdf（閲覧日： 2021年7月9日）
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：潰瘍性大腸炎の診療ガイド 第4版, 文光堂, 東京, pp.104-106, 2021
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：クローン病の診療ガイド 第3版, 文光堂, 東京, pp.134-135, 2021
- 横山純二ほか：医学のあゆみ, 256（10）：1112-1117, 2016
潰瘍性大腸炎およびクローン病は「難病の患者に対する医療等に関する法律」に基づく指定難病として、医療費助成制度の対象となります1）,2）。
潰瘍性大腸炎では厚生労働省の定める臨床的重症度分類の中等症以上の患者さんが、医療費助成の対象となります1）,3）。軽症者は対象となりませんが、特例が設定されており、高額な医療を継続することが必要な軽症者に対しては医療費助成が適用されます3）。
表：難病医療費助成制度の医療費助成対象患者
| 医療費助成の対象患者 | ||
|---|---|---|
| ①中等症および重症の患者 | 潰瘍性大腸炎 | 厚生労働省の定める臨床的重症度分類の中等症以上 |
| クローン病 | IOIBDスコア1項目1点とし、2点以上 | |
| ②軽症者であっても高額な医療を 継続することが必要な者 | 月ごとの医療費総額が33,330円を超える月が年間3回以上ある場合（例えば医療保険の3割負担の場合、医療費の自己負担が1万円以上の月が年間3回以上）とする | |
厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要、厚生労働省 指定難病 潰瘍性大腸炎「概要、診断基準等」、厚生労働省 指定難病クローン病「概要、診断基準等」より作表
（参考資料）
- 厚生労働省 健康局 難病対策課：難病の患者に対する医療等に関する法律（平成26年法律第50号）の概要 http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000128881.pdf（閲覧日：2021年7月9日）
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：潰瘍性大腸炎の診療ガイド 第4版, 文光堂, 東京, pp.104-106, 2021
- NPO法人 日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編：クローン病の診療ガイド 第3版, 文光堂, 東京, pp.134-135, 2021
- 横山純二ほか：医学のあゆみ, 256（10）：1112-1117, 2016
障害者総合支援法の対象となる疾病に潰瘍性大腸炎およびクローン病は指定されています。
参考）
障害者総合支援法の対象とする障害者の範囲は、身体障害者、知的障害者、精神障害者（発達障害者を含む）に加え、制度の谷間となって支援の充実が求められていた難病等（治療方法が確立していない疾病その他の特殊の疾病であって政令で定めるものによる障害の程度が厚生労働大臣が定める程度である者）としています。
※令和3年11月時点で、366疾病が対象です1）。
（参考資料）
- 障碍者総合支援法の対象疾病の見直しについて
https://www.mhlw.go.jp/content/000847376.pdf（閲覧日：2023年1月16日）
- 障碍者総合支援法の対象疾病の見直しについて
