1.特殊背景患者
軽度から高度の腎機能障害患者、及び慢性的な透析患者における薬物動態試験において、健康成人と比べ体内動態への影響は少ないことが確認されています1）。
参考）
腎機能障害患者での検討[外国人データ]2）
米国の軽度（8例）、中等度（5例）及び高度（7例）の腎機能障害患者、慢性的な血液透析患者（9例） （年齢：30～78歳）とそれぞれに人種、性別、年齢、体重及び喫煙状態を対応させた健康成人21例（年齢：21～70歳）にラメルテオン16mgを早朝空腹時に1日1回5日間反復投与した場合、5日目の未変化体及びM-ⅡのCmax、AUC0-τは、健康成人と比べ差はみられていません。t1/2は高度の腎機能障害患者において未変化体、M-Ⅱいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-Ⅱで1.4倍でした。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
軽度から高度の腎機能障害患者、及び慢性的な透析患者における薬物動態試験において、健康成人と比べ体内動態への影響は少ないことが確認されています1)。
参考）
腎機能障害患者での検討[外国人データ]2)
米国の軽度（8例）、中等度（5例）及び高度（7例）の腎機能障害患者、慢性的な血液透析患者（9例）（年齢：30～78歳）とそれぞれに人種、性別、年齢、体重及び喫煙状態を対応させた健康成人21例（年齢：21～70歳）にラメルテオン16mgを早朝空腹時に1日1回5日間反復投与した場合、5日目の未変化体及びM-ⅡのCmax、AUC0-τは、健康成人と比べ差はみられていません。t1/2は高度の腎機能障害患者において未変化体、M-Ⅱいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-Ⅱで1.4倍でした。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
ロゼレム錠は主に肝臓で代謝されるため、肝機能障害を有する患者に本剤を投与すると、ロゼレム錠の血中濃度が上昇する可能性があります1)。
◇高度な肝機能障害の場合
「禁忌」に該当します。
◇軽度～中等度の肝機能障害の場合
海外臨床試験で、健康成人と比べて血中濃度が上昇することが認められており、「慎重投与」に該当します。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）1)
(2)高度な肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。（【薬物動態】の項参照）]
【使用上の注意】1)
1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1)軽度から中等度の肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（【禁忌】及び【薬物動態】の項参照）］
参考）
肝機能障害患者での検討［外国人データ］2)
米国の軽度又は中等度の肝機能障害患者各12例（年齢：43～75歳）とそれぞれに人種、性別、年齢、体重及び喫煙状態を対応させた健康成人24例(年齢：41～72歳) にラメルテオン16mgを早朝空腹時に1日1回5日間反復投与したときの5日目の薬物動態パラメータについて、軽度、中等度の肝機能障害患者における未変化体のCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ2.5倍、3.6倍及び1.4倍並びに8.4倍、10.7倍及び2.5倍でした。M-ⅡのCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ0.9倍、1.3倍及び1.2倍並びに0.8倍、1.0倍及び1.7倍でした。なお、高度の肝機能障害患者における薬物動態は検討されていません。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
高齢患者さんでは血中濃度が上昇する可能性があるため、慎重投与となっています。
また、一般に高齢患者さんでは生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすくなる可能性がありますので、高齢患者さんでは、自覚症状、身体所見等の変化に十分注意し、投与してください。
【薬物動態】1)
5. 高齢者における未変化体のCmax、AUC0-inf及びt1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.9倍及び1.7倍でした。M-ⅡのAUC0-inf及びt1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.4倍、Cmaxはほぼ同様でした。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者さん及び軽度又は中等度の睡眠時無呼吸症候群患者さんにおいて、呼吸抑制作用を起こさないことが示唆されました1）。
高度の睡眠時無呼吸症候群患者さんにおいては、安全性が確認されていないため、慎重投与となっています2）。
【使用上の注意】2）
１.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
（3）高度の睡眠時無呼吸症候群患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。（【臨床成績】の項参照）]
参考）
①COPD患者の動脈血酸素飽和度（SaO2）に及ぼす影響［外国人データ]1）
中等度又は重度のCOPD患者25例（年齢：40～76歳）を対象にクロスオーバー法でラメルテオン8mg又はプラセボを就寝30分前に経口単回投与し、パルスオキシメーターにより夜間のSaO2を測定しました。ラメルテオン8mg投与群とプラセボ投与群のSaO2に有意差はみられず、ラメルテオン単回投与は中等度又は重度のCOPD患者に対して呼吸抑制を起こさないことが示唆されました。
②睡眠時無呼吸症患者の無呼吸低呼吸指数（AHI） に及ぼす影響［外国人データ]1）
軽度又は中等度の睡眠時無呼吸症患者26例（年齢：31～63歳）を対象にクロスオーバー法でラメルテオン16mg又はプラセボを就寝30分前に経口単回投与し、AHI（睡眠中の1時間あたりの無呼吸及び低呼吸の回数）を測定しました。ラメルテオン16mg投与群とプラセボ投与群のAHIに有意差はみられず、ラメルテオンの単回投与は軽度又は中等度の睡眠時無呼吸症患者に対して呼吸抑制を起こさないことが示唆されました。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
- ロゼレム錠8mg 電子添文
2.用法用量
ロゼレム錠を懸濁して投与することは、承認外の用法となります。
粉砕または懸濁してヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。
参考情報は、インタビューフォームをご参照ください。
食後どの程度時間をあけて、ロゼレム錠を服用すればよいか検討した成績はありません。
食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがありますので、食事と同時又は食直後の服用は避けてください1）。
なお、ロゼレム錠の国内における用法は「就寝前」経口投与です。
【用法･用量】1）
通常、成人にはラメルテオンとして１回8mgを就寝前に経口投与する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
（2）本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。
（3）本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。［食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。（【薬物動態】の項参照）]
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠の食後投与では、空腹時投与に比べ、ロゼレム錠の血中濃度が低下することがありますので、食事と同時または食直後の服用は避けてください。
なお、国内における用法は「就寝前」経口投与です。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞1）
参考）
食事の影響 2)
健康成人男子18例（年齢：20～33歳）にラメルテオン8mgを空腹時又は食後に単回投与し、血清中濃度を測定しました。食後投与では空腹時投与に比べ、未変化体のCmaxは16%低下しました。また、M-ⅡのCmaxは26%低下、Tmaxは1時間の延長がみられました。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
ロゼレム錠の頓服での有効性評価を目的とした臨床試験は実施していません。
ロゼレム錠の用法・用量は「1回8mgを就寝前に経口投与する」1）となっており、ロゼレム錠の頓服での投与は、弊社としてはお勧めしていません。
参考）
ロゼレム錠は体内時計機構に働きかけて睡眠覚醒リズムの乱れを徐々に改善するため、個人差は認められるものの効果が現れるまでに日数がかかることがあります。
そのため「投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価する」1）ことが基本となります。
通常、成人にはラメルテオンとして１回8mgを就寝前に経口投与する。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠の用法・用量は就寝前の投与であり、適正使用の観点から、就寝前以外の投与はお勧めしていません。
また、食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがありますので、食事と同時又は食直後の服用は避けてください。
【用法･用量】1）
通常、成人にはラメルテオンとして１回8mgを就寝前に経口投与する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
（2）本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。
（3）本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。［食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。（【薬物動態】の項参照）]
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠の開発時の臨床試験において、8mgを超える用量で睡眠潜時の短縮効果が増大する傾向はみられず、一方、4mgは安定して有効性を発揮することは難しい用量と考えられたことから、至適用量は8mgとなりました1）。臨床試験全体を通して、ロゼレム錠には一貫して用量依存性を示す有害事象は認められませんでした。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です2）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠は、向精神薬のような投薬期間制限はありません。
ただし、電子添文の＜用法・用量に関連する使用上の注意＞には「本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと」と記載があることから、ロゼレム錠の効果判定は2週間を目処に行い投与継続の可否を判断してください。
なお、保険上の取扱いは、請求先の審査機関でご確認ください。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞1）
（1）本剤の投与開始２週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。（「重要な基本的注意」及び【臨床成績】の項参照）
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
3.安全性
ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者さんにおけるロゼレム錠の有効性及び安全性、並びに精神疾患（統合失調症、うつ病等）の既往又は合併のある患者さんにおける本剤の有効性及び安全性は確立していませんので、これらの患者さんにロゼレム錠を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行ってください。
使用成績調査の層別解析結果 ➀不眠症治療薬による前治療歴の有無別の検討、並びに②精神疾患の既往又は合併の有無別検討については、インタビューフォームをご参照ください1)。
なお、保険請求の可否は、請求先の審査機関でご確認ください。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、ロゼレム錠とアルコールの併用による相加作用が考えられ、アルコール（飲酒）は「併用注意」に設定されています1）。外国健康成人におけるエタノールとロゼレム錠の併用試験において、薬物動態への影響は認められませんでしたが、精神運動機能検査などの薬力学的検査の結果、ロゼレム錠とエタノール併用による中枢神経抑制作用の増強が認められました。ロゼレム錠服用時のアルコール摂取により、注意力・集中力・反射運動能力等がさらに低下する可能性があります。
参考）
■アルコールとの相互作用［外国人データ］1）
健康成人（21例）を対象に、ラメルテオン32mg＊と同時にエタノール（ADH基質） 0.6g/㎏を経口投与し、その後10分毎にエタノール0.6g/kgを2回経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約43および47%増加しましたが、M-Ⅱの薬物動態には併用による影響は認められませんでした。
一方、エタノールの薬物動態には併用による影響は認められませんでした。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠は「向精神薬」「注意-習慣性あり」に該当しない医薬品として製造販売承認を取得しました。
通常用量である8mgの10～20倍の用量においても薬物嗜好性への影響は認められませんでした。
参考）
■薬物嗜好性に及ぼす影響［外国人データ］1）
薬物乱用の既往患者14例（年齢：19～50歳)を対象にロゼレム錠16mg、80mg、160mg又はプラセボを1日1回、週末を除く7日間経口投与し、薬物依存性に関する調査票（DEQ）により薬物嗜好性を検討しました。ロゼレム投与群の薬物嗜好性への影響は、プラセボ投与群と比較して有意差はありませんでした。
＊ロゼレムの用法・用量は、「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。」です2）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意してください1)。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
慢性不眠症患者さんを対象としたロゼレム錠の長期投与試験において、退薬症候及び反跳性不眠について評価した結果、退薬症候及び反跳性不眠は認められませんでした1)。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
慢性不眠症患者さんを対象とした海外の臨床試験において、ロゼレム錠8mg投与群とプラセボ投与群で差がなく、記憶機能への影響は認められませんでした1)。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
ロゼレム錠とメラトニンサプリメント及びメラトニン受容体作動性入眠改善剤との併用による有効性及び安全性は確立していません。
フルボキサミンマレイン酸塩投与中の患者に本剤を投与すると、本剤の血中濃度が著しく上昇し、作用が強くあらわれる可能性があるため、併用禁忌です1)。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
慢性不眠症患者さんを対象にした海外成績において、ロゼレム錠8mg投与群の平衡機能はプラセボ群と差がなく、平衡機能への影響は認められませんでした1)。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
国内の長期投与試験において、慢性不眠症患者さんを対象にロゼレム錠8mgを24週間投与し、睡眠潜時の短縮の維持が確認されました1）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
4.製剤関連
ロゼレム錠の薬価基準収載日は2010年6月11日です1)。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
分包後（単剤での分包、他剤との一包化）の安定性は検討していません。
消化管の広い部位から吸収されると考えられます1）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
ロゼレム錠の剤形は下記のとおりです1,2）。
| 剤形 | フィルムコーティング剤 |
|---|---|
| 色調 | うすいだいだいみの黄色 |
| 直径（mm） | 7.1 |
| 厚さ（mm） | 3.6 |
| 質量（mg） | 135 |
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
ラメルテオンは肝臓で主にCYP1A2で代謝され、CYP2Cサブファミリー及びCYP3A4も一部関与することが示唆されました。
M-Ⅱの肝代謝は主にCYP3A4が関与していることが示唆されました1）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
ロゼレム錠とメラトニンの睡眠に対する作用比較を目的とした臨床試験は実施していません。
ロゼレム錠の主な排泄経路は尿です1）。
【薬物動態】2)
2. 尿中排泄
健康成人に1回8mgを朝絶食下に単回経口投与した時、尿中には未変化体及びM-Ⅱはほとんど検出されなかった。なお、外国健康成人男子に1回16mg＊（標識体）を単回経口投与した時、グルクロン酸抱合体として84％が尿中に排泄された。
＊ロゼレムの承認用量は1回8mgです。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠の有効期間は製造日から3年です。
(使用期限は、有効期間が満了する日の前月末日です。）
使用期限内であっても開封後はなるべく速やかにご使用ください1）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
メラトニンは睡眠覚醒リズムに関与するメラトニン受容体１型（MT1受容体）及びメラトニン受容体２型（MT2受容体）に作用し、睡眠中枢を優位に導くことで睡眠を誘発し、副交感神経を優位に保つことにより自律神経を抑制します1)。
ロゼレム錠は、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストです2)。
【薬効薬理】2）
1.作用機序
ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンMT1及びMT2受容体に対する親和性（Ki値）はそれぞれ14.0pmol/L及び112pmol/L、フォルスコリン誘発 cAMP生成反応を指標にしたアゴニスト活性のIC50値はそれぞれ21.2pmol/L及び53.4pmol/Lです。ラメルテオンGABAA受容体をはじめとするGABA、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、10μmol/Lの濃度で検出可能な親和性を示しません。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg インタビューフォーム
- ロゼレム錠8mg 電子添文
ロゼレム錠には割線がありません。
半錠での服用は承認外の用法となります。半錠にした際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。なお、「半錠の安定性」は検討していません。
ロゼレム錠を粉砕して服用することは、承認外の用法となります。粉砕したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。
健康成人にロゼレム錠8mgを空腹時に単回経口投与したときの未変化体の血中半減期は約0.94時間、主代謝物M-Ⅱの血中半減期は約1.94時間でした1）。
（参考資料）
- ロゼレム錠8mg 電子添文
5.その他,
ロゼレム錠の薬効分類番号は、「119（その他の中枢神経系用薬）」です。
ハイリスク薬には該当しません。なお、保険請求の可否は、請求先の審査機関でご確認ください。
（参考資料）
- 診療報酬情報提供サービスホームページ
http://www.iryohoken.go.jp/shinryohoshu/（閲覧日：2023年1月13日）
- 診療報酬情報提供サービスホームページ