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ロゼレム錠8mg くすりの相談FAQメラトニン受容体アゴニスト

ラメルテオン

このFAQに記載の情報は、製品の適正使用にあたっての参考情報であり、全てのケースにあてはまるものではありません。そのため、「FAQ」の利用に関して生じた結果については、責任を負いかねますので、ご了承ください。製品のご使用にあたっては、最新の添付文書をご確認ください。また、製品に関してご不明な点がございましたら、弊社くすり相談室(0120-566-587)にお問い合わせください。(2018年2月作成)

ロゼレム錠8mgの製品情報へ戻る

  1. 1.特殊背景患者
  2. 2.用法用量
  3. 3.安全性
  4. 4.製剤関連
  5. 5.その他

1.特殊背景患者

腎機能障害のある患者さんへのロゼレム錠の投与について教えてください。

軽度から高度の腎機能障害患者、及び慢性的な透析患者における薬物動態試験において、健康成人と比べ体内動態への影響は大きく影響を受けることはなかったが確認されており1)、腎機能障害患者に対してロゼレム錠の用量調節は必要ないと考えられます。

参考)
腎機能障害患者での検討[外国人データ]2)
米国の軽度(8例)、中等度(5例)及び高度(7例)の腎機能障害患者、慢性的な血液透析患者(9例) (年齢:30~78歳)とそれぞれに人種、性別、年齢、体重及び喫煙状態を対応させた健康成人21例(年齢:21~70歳)にラメルテオン16mgを早朝空腹時に1日1回5日間反復投与した場合、5日目の未変化体及びM-ⅡのCmax、AUC0-τは、健康成人と比べ差はみられていません。t1/2は高度の腎機能障害患者において未変化体、M-Ⅱいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-Ⅱで1.4倍でした。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書
  2. ロゼレム錠 インタビューフォーム

透析患者さんへのロゼレム錠の投与について教えてください。

軽度から高度の腎機能障害患者、及び慢性的な透析患者における薬物動態試験において、健康成人と比べ体内動態への影響は大きく影響を受けることはなかったことが確認されており1)、腎機能障害患者に対してロゼレム錠の用量調節は必要ないと考えられます。

参考)
腎機能障害患者での検討[外国人データ]2)
米国の軽度(8例)、中等度(5例)及び高度(7例)の腎機能障害患者、慢性的な血液透析患者(9例) (年齢:30~78歳)とそれぞれに人種、性別、年齢、体重及び喫煙状態を対応させた健康成人21例(年齢:21~70歳)にラメルテオン16mgを早朝空腹時に1日1回5日間反復投与した場合、5日目の未変化体及びM-ⅡのCmaxAUC0-τは、健康成人と比べ差はみられていません。t1/2は高度の腎機能障害患者において未変化体、M-Ⅱいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-Ⅱで1.4倍でした。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書
  2. ロゼレム錠 インタビューフォーム

肝機能障害のある患者さんへのロゼレム錠の投与について教えてください。

ロゼレム錠は主に肝臓で代謝されるため、肝機能障害を有する患者に本剤を投与する場合には、本剤の血中濃度が上昇する可能性があります1)

◇高度な肝機能障害の場合
ロゼレム錠は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがあるため、「禁忌」に該当します。

◇軽度~中等度の肝機能障害の場合
海外臨床試験で、健康成人と比べて血中濃度が上昇することが認められており、「慎重投与」に該当します。

[禁忌]1)
(2)高度な肝機能障害のある患者[本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。]

[使用上の注意]
1. 慎重投与
(1)軽度から中等度の肝機能障害のある患者[本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。]

参考)
薬物動態2)
肝機能障害患者における薬物動態[外国人データ]
米国の軽度又は中等度の肝機能障害患者各12例(年齢:43~75歳)とそれぞれに人種、性別、年齢、体重及び喫煙状態を対応させた健康成人24例(年齢:41~72歳) にラメルテオン16mgを早朝空腹時に1日1回5日間反復投与したときの5日目の薬物動態パラメータについて、軽度、中等度の肝機能障害患者における未変化体のCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ2.5倍、3.6倍及び1.4倍並びに8.4倍、10.7倍及び2.5倍でした。M-IIのCmax、AUC0-τ及びt1/2は、健康成人と比べそれぞれ0.9倍、1.3倍及び1.2倍並びに0.8倍、1.0倍及び1.7倍でした。なお、高度の肝機能障害患者における薬物動態は検討されていません。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書
  2. ロゼレム錠 インタビューフォーム

高齢者患者さんへのロゼレム錠の投与について注意事項を教えてください。

高齢者患者さんでは血中濃度が上昇する可能性があるため、慎重投与となっています。
また、一般に高齢者患者さんでは生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすくなる可能性がありますので、高齢者患者さんでは、自覚症状、身体所見等の変化に十分注意し、投与してください。

参考)
■薬物動態データ:高齢者での検討1)
国内臨床薬物動態試験において、65歳以上の健康高齢者12例および健康非高齢者12例(20~35歳)を対象に、ラメルテオンとして16mgを単回経口投与した時、高齢者における未変化体のCmax及びAUC0-infは、非高齢者と比べ各々1.3倍及び1.9倍でした。
注)本剤の承認用量は1回8mg(就寝前)

■高齢者における有効性について2)
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び国内第Ⅲ相試験について、高齢者(65歳以上) と非高齢者(65歳未満)に分けて解析した結果、特に高齢者で効きやすい、あるいは効きにくいという傾向はありませんでした。
使用成績調査において、65歳未満、65歳以上-75歳未満、75歳以上に分けて睡眠潜時、総睡眠時間、中途覚醒及びPGIについて層別解析を行ったところ、いずれも同等の効果でした。
*PG (I Patient Global Impression of Therapy): 患者による治療に対する概括評価

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. 内山 真, 武田薬品ファーマコビジランス部: Geriat Med 2014; 52(7): 813-837.

慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者さんや睡眠時無呼吸症候群患者さんへのロゼレム錠の投与について教えてください。

ロゼレム錠は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者さん及び軽度又は中等度の睡眠時無呼吸症候群患者さんにおいて、呼吸抑制作用を起こさないことが示唆されました。
高度の睡眠時無呼吸症候群患者さんにおいては、安全性が確認されていないため、慎重投与となっています。

【使用上の注意】1)
1.慎重投与
(3)高度の睡眠時無呼吸症候群患者[これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

参考)
①慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の動脈血酸素飽和度(SaO2)に及ぼす影響(外国人データ)1)
中等度又は重度のCOPD患者25例(年齢:40~76歳)を対象にクロスオーバー法でラメルテオン8mg又はプラセボを就寝30分前に経口単回投与し、パルスオキシメーターにより夜間のSaO2を測定しました。ラメルテオン8mg投与群とプラセボ投与群のSaO2に有意差はみられず、ラメルテオン単回投与は中等度又は重度のCOPD患者に対して呼吸抑制を起こさないことが示唆されました。

②睡眠時無呼吸症患者の無呼吸低呼吸指数(AHI) に及ぼす影響(外国人データ)1)
軽度又は中等度の睡眠時無呼吸症患者26例(年齢31~63歳)を対象にクロスオーバー法でラメルテオン16mg又はプラセボを就寝30分前に経口単回投与し、AHIを測定しました。ラメルテオン16mg投与群とプラセボ投与群のAHIに有意差はみられず、ラメルテオンの単回投与は軽度又は中等度の睡眠時無呼吸症患者に対して呼吸抑制を起こさないことが示唆されました。

*AHI (Apnea Hypopnea Index): 無呼吸低呼吸指数。睡眠中の1時間あたりの無呼吸(呼吸が10秒以上とまること)および低呼吸(10%以上の間、換気量が50%以上低下すること)の回数。

注1)ロゼレム錠の用法・用量は通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。
注2)ラメルテオン16mgは承認外用量です。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム

2.用法用量

簡易懸濁法によるロゼレム錠の経管投与は可能ですか?

ロゼレム錠を懸濁して投与することは、承認外の用法となります。経管投与したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。

ロゼレム錠を飲み忘れた場合について教えてください。

患者さんには、飲み忘れて就寝し、途中で目が覚めて眠れない場合は、起床時間まで5~6時間以上あれば服薬可能と考えます。それ以降の場合は翌朝、残眠感がでる可能性があるため今回の服薬は避けてください1)。絶対に2回分を一度に飲まないでください2)。とご指導ください。

参考)3)
■単回投与時の薬物動態パラメータ

化合物AUC0-48
(ng・h/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmaxa)
(h)
t1/2
(h)
未変化体2.04±1.801.41±1.210.75(0.50,1.00)0.94±0.18
M-Ⅰ4.97±1.644.52±1.140.75(0.50,1.00)0.58±0.16
M-Ⅱ184.97±69.0163.04±14.630.75(0.50,1.50)1.94±0.53
M-Ⅳ50.01±11.218.24±1.491.00(0.50,1.50)3.63±0.77

mean±SD, n=18, a)中央値(最小値、最大値)

(参考資料)
  1. 症例チャートからみる服薬指導ガイド 2005-06: 日本薬剤師研修センター編 2005; 56: 68.
  2. ロゼレム錠 くすりのしおり
  3. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠は食後どれくらい経過してから服用できますか?

ロゼレム錠の服用は、食後何時間後であれば影響がないかを検討した成績はありません。
食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがありますので、食事と同時又は食直後の服用は避けてください1)
なお、ロゼレム錠の国内における用法は「就寝前」経口投与です。

参考)
睡眠障害の対応と治療ガイドラインでは、「入眠時に胃腸が活発に活動していると睡眠が障害されるので、夕食は入眠の3時間以上前」がよいと記載されています2)

用法・用量1)
通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
(2)本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。
(3)本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。[食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。]
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書
  2. 睡眠障害の対応と治療ガイドライン第2版; 睡眠障害の診断・治療ガイドライン 研究会/内山 真 編, 平成24年5月20日、じほう社, p134.

ロゼレム錠の屯服(屯用)は1日何回まで投与可能ですか?

ロゼレム錠の屯服での有効性評価を目的とした臨床試験は実施していません。
ロゼレム錠の用法・用量は「1回8mgを就寝前に経口投与する」1)となっており、ロゼレム錠の屯服での投与は、弊社としてはお勧めしていません。

参考)
ロゼレム錠は体内時計機構に働きかけて睡眠覚醒リズムの乱れを徐々に改善するため、個人差は認められるものの効果が現れるまでに日数がかかることがあります。
そのため「投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価する」1)ことが基本となります。

【用法・用量】1)
通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠は夕食後に服用することはありますか?(就寝前以外の投与はありますか?)

ロゼレム錠の用法・用量は就寝前の投与であり、適正使用の観点から、就寝前以外の投与はお勧めしていません。
また、食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがありますので、食事と同時又は食直後の服用は避けてください。

用法・用量1)
通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
(2)本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。
(3)本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。[食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。]
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠の用量反応に関する報告はありますか?至適用量が8mgとなった理由について教えてください。

ロゼレム錠の開発時の臨床試験において、8mgを超える用量で睡眠潜時の短縮効果が増大する傾向はみられず、一方、4mgは安定して有効性を発揮することは難しい用量と考えられたことから、至適用量は8mgとなりました1)。臨床試験全体を通して、ロゼレム錠には一貫して用量依存性を示す有害事象は認められませんでした。

参考)

■探索的試験:用量反応探索試験1)
慢性不眠症患者(65例:20~64歳)を対象にラメルテオン4mg、8mg、16mg、32mg又はプラセボを就寝30分前に1日1回2日間経口投与し、睡眠ポリグラフ検査(PSG)による睡眠潜時(LPS)測定により有効性を評価しました。
分散分析による傾向性検定においてLPSの有意な用量反応性が認められました。8mg群及び32mg群でプラセボ群と比較して有意な短縮が認められました。その他のPSGによる睡眠パラメータにおいては、中途覚醒回数を除き、いずれも有意な用量反応性はみられませんでした。
プラセボ群と比較してもいずれの用量も有意差は認められませんでしたが、8mg投与群で最も全睡眠時間が長く、睡眠効率が高かった結果でした。
因果関係が否定できない有害事象はプラセボ群8.2%、4mg群8.1%、8mg群11.5%、16mg群23.8%、32mg群20.6%であり、主なものは傾眠でした。

■検証的試験:無作為化平行用量反応試験1)
慢性不眠症患者(1,130例:20~84歳)を対象にラメルテオン4mg及び8mgの有効性及び安全性、ならびに漸増時の8mg、 16mgの有効性及び安全性を併せて検討しました。ラメルテオン又はプラセボを就寝30分前に1日1回28日間経口投与し、睡眠後調査票における自覚的睡眠潜時(sSL)を評価したところ、第1週のsSLはプラセボ群64.50分、4mg群64.65分、8mg群61.40分(LS mean)であり、プラセボとの比較(共分散分析)で8mg群に短縮傾向がみられましたが、有意差は認められず、明らかな漸増効果もみられませんでした。そこで、用量反応性をより詳細に検討するため、3つの部分集団について追加解析を行ったところ、第1週のsSLは、いずれの投与群・部分集団においても投与量の増加とともに減少し、8mg群はプラセボ群と比較して有意な短縮効果をしましたが、4mg群では有意差はありませんでした。
また、用量漸増の効果はみられませんでした。因果関係が否定できない有害事象はプラセボ→4mg群12.4%、4mg→8mg群10.2%、8mg→16mg群12.2%に認められ、主なものは傾眠、頭痛、血中トリグリセリド増加でした。

注)ロゼレム錠の用法・用量は通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の処方日数に制限はありますか?

ロゼレム錠は、向精神薬のような30日制限や90日制限のような規制は受けません。
ただし、添付文書の「用法・用量に関連する使用上の注意」には「本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないことと記載があることから、ロゼレム錠の効果判定は2週間を目処に行い継続の可否を判断してください。
保険上の取扱いは、請求先の審査機関でご確認ください。

<用法・用量に関連する使用上の注意>1)
(1)本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書

3.安全性

ロゼレム錠は食事の影響を受けますか?

ロゼレム錠の食後投与では、空腹時投与に比べ、ロゼレム錠の血中濃度が低下することがありますので、食事と同時または食直後の服用は避けてください。
なお、国内における用法は「就寝前」経口投与です。

<用法・用量に関連する使用上の注意>1)
(2)本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。
(3)本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。[食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。]
【薬物動態】1)
1. 血中濃度
健康成人(18例)に1回8㎎を空腹時又は食後に単回経口投与した時の未変化体及び主代謝物M-Ⅱの血中濃度の推移は図のとおりである。食後投与では空腹時投与に比べ未変化体のCmaxは16%低下した。また、M-ⅡのCmaxは26%低下、Tmaxは1時間の延長がみられた。
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠は他の睡眠薬との併用は可能ですか?

ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者さんにおけるロゼレム錠の有効性、並びに精神疾患(統合失調症、うつ病等)の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立していませんので、これらの患者にロゼレム錠を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行ってください。

参考)
ベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系睡眠薬にロゼレム錠を併用することで、不眠症状が改善し、ベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系睡眠薬を減量又は中止できた成績が報告されています1)
なお、保険請求の可否は、請求先の審査機関でご確認ください。

(参考資料)
  1. 堀口 淳ほか:医学と薬学 2014;71(7):1209-1215.

他の睡眠薬からロゼレム錠に切り替えてもよいですか?

(非)ベンゾジアゼピン系睡眠薬を服用中の患者にラメルテオン8mg/日を追加併用し、朝や日中の症状に対する有効性を検討した報告1)や、(非)ベンゾジアゼピン系睡眠薬を服用中の患者にロゼレム8mg/日を追加併用し、その後6ヵ月間以上ロゼレムを継続投与した患者さんを対象に、平均約2年間の長期併用投与を行った際の有効性を検討した報告があります2)

参考)
■ロゼレムとゾルピデムを併用投与した場合の薬物相互作用3)
健康成人(24例)を対象に、ラメルテオン8mgをゾルピデム1日1回10mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約3及び9%増加し、M-Ⅱでそれぞれ約14%減少、0%増加しました。一方、ゾルピデム1日1回10mgをラメルテオン8mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、ゾルピデムのCmax及びAUC0-infはそれぞれ約16及び2%減少しました。

(参考資料)
  1. 堀口 淳ほか:医学と薬学 2013; 69(5): 809-817.
  2. 堀口 淳ほか:医学と薬学 2014; 71(7): 1209-1215.
  3. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠はアルコールとの相互作用はありますか?

アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、ロゼレム錠とアルコールの併用による相加作用が考えられ、アルコール(飲酒)は「併用注意」に設定されています。外国健康成人におけるエタノールとロゼレム錠の併用試験において、薬物動態への影響は認められませんでしたが、精神運動機能検査などの薬力学的検査の結果、ロゼレム錠とエタノール併用による中枢神経抑制作用の増強が認められました。ロゼレム錠服用時のアルコール摂取により、注意力・集中力・反射運動能力等がさらに低下する可能性がありますので、ロゼレムを使用するときはアルコールを控えるよう注意してください。

参考)
■アルコールとの相互作用(外国人データ)1)
健康成人(21例)を対象に、ラメルテオン32mgと同時にエタノール(ADH基質) 0.6g/㎏を経口投与し、その後10分毎にエタノール0.6g/kgを2回経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約43および47%増加したが、M-Ⅱの薬物動態には併用による影響は認められませんでした。
一方、エタノールの薬物動態には併用による影響は認められませんでした。
*ロゼレムの承認用量は1回8mgです。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠の薬物嗜好性 (依存性・習慣性) に及ぼす影響について教えてください。

ロゼレム錠は「向精神薬」「注意-習慣性あり」に該当しない医薬品として製造販売承認を取得しました。
通常用量である8mgの10~20倍の用量においても薬物嗜好性は認められませんでした(薬物依存性を示す可能性が低いことを意味します)。

参考)
■薬物嗜好性に及ぼす影響(外国人データ)1)
薬物乱用の既往患者(年齢:19~50歳)(14例)を対象に無作為割付けプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験によりラメルテオン16mg、80mg、160mg又はプラセボを1日1回、週末を除く7日間経口投与した薬物依存性に関する調査票(DEQ)により評価したところ、薬剤嗜好性への影響は認められませんでした(分散分析によるプラセボとの比較)。
なお、ロゼレムは、米国で規制を受けない薬剤(ノンスケジュールドラッグ)となっています。スケジュールドラッグ(Scheduled drug)とは、米国麻薬取締局(Drug Enforcement Administration;DEA)が規制している薬物乱用の可能性の高い指定薬物です。

注)ロゼレム錠の用法・用量は「通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する2)。」です。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 総合製品情報概要
  2. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠は持ち越し効果(残遺効果)はありますか?

ロゼレム錠の服用後、翌朝の起床以降も眠気や注意力・集中力・反射運動能力の低下が続くなどの持ち越し効果を示す可能性があります。そのため、ロゼレム錠の服用後は他の不眠症治療薬と同様に、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意してください。
*持ち越し効果(残遺効果):睡眠薬の効果が翌朝にまで残り、眠気、ふらつき等がみられること)

参考)
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び長期投与試験では、ラメルテオン群及びプラセボ群共に翌日への持ち越し効果は認められていないものの、健康成人を対象として自動車走行検査により持ち越し効果を検討した外国臨床試験では、プラセボ群と比較して残遺効果が認められています。1),2)

■国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び長期投与試験2)
本剤群及びプラセボ群共に翌日への持ち越し効果は認められていません。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠8mg 審査報告書(平成20年8月版)、p957.
    http://www.pmda.go.jp/drugs/2010/P201000021/index.html
  2. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の退薬症候及び反跳性不眠に及ぼす影響について教えてください。

慢性不眠症患者さんを対象としたロゼレム錠の長期投与試験において、退薬症候及び反跳性不眠について評価した結果、退薬症候及び反跳性不眠は認められませんでした1)

参考)
安全性試験:(長期投与試験)1)
慢性不眠症患者190例(年齢:21~81歳) を対象(ただし、過去12ヵ月に精神疾患(統合失調症、うつ病等)、 薬物依存等の既往がある患者は除外)にプラセボ又はラメルテオンを就寝30分前に24週間経口投与し、安全性および有効性について検討しました。

■反跳性不眠に及ぼす影響1)
投与終了後の睡眠日誌による自覚的睡眠潜時の平均値は38.23分から47.41分、ベースライン値からの短縮は19.22分から27.70分の範囲であり、ラメルテオン24週間投与による自覚的睡眠潜時の延長は認められませんでした。

■退薬症候に及ぼす影響1)
ベンゾジアゼピン退薬症候質問票(Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire; BWSQ)を用いてラメルテオンの退薬症候の可能性について評価した結果、ラメルテオン投与終了時と比較して後観察期のBWSQスコアの悪化は認められず、退薬症候は認められませんでした。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の記憶機能に及ぼす影響について教えてください。

慢性不眠症患者さんを対象とした海外の臨床試験において、ロゼレム錠投与群とプラセボ投与群の記憶機能に有意差は認められませんでした。

参考)
■成人患者を対象とした慢性不眠症に関する試験(外国人データ)1)
慢性不眠症患者275例(年齢:18~65歳)を対象にプラセボ対照二重盲検群間比較試験により、ラメルテオン8mg、又はプラセボを就寝30分前に1日1回28日間経口投与し、投与14日目の投与前1.5時間及び投与後1.5~2時間に記憶機能検査(Word List Memory Test)を行いました。
ラメルテオン投与群とプラセボ投与群の記憶機能検査には有意差はみられませんでした。

■高齢患者を対象とした慢性不眠症に関する試験(外国人データ)2)
慢性不眠症の高齢患者(65歳以上)にラメルテオン8mgを単回経口投与し、直後再生検査により評価したところ、記憶機能への影響は認められませんでした(p=0.683、共分散分析によるプラセボとの比較)。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. ロゼレム錠 総合製品情報概要

ロゼレム錠とメラトニンサプリメントとの併用は可能ですか?

ロゼレム錠とメラトニンサプリメントとの併用による有効性及び安全性は確立していません。

*メラトニンは日本では医薬品として承認されていません。

ロゼレム錠とフルボキサミンマレイン酸塩との併用は可能ですか?

フルボキサミンマレイン酸塩投与中の患者に本剤を投与すると、本剤の血中濃度が著しく上昇し、作用が強くあらわれる可能性があるため、併用禁忌です。

参考)
CYP1A2がロゼレム錠の代謝に関与する主な代謝酵素であり、CYP2Cサブファミリー及びCYP3A4もわずかに関与しています1)
健康成人(23例)を対象に、ラメルテオン8mgをフルボキサミン(CYP1A2阻害剤) 1日1回200mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC0-infは未変化体でそれぞれ約2700(約28倍)及び8200% (約83倍)、増加し、M-Ⅱでそれぞれ約66%減少、31%増加しました。一方、フルボキサミンの薬物動態には併用による影響は認められませんでした1)

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠のふらつき(平衡機能)に及ぼす影響について教えてください。

高齢慢性不眠症患者さんを対象にした海外成績において、ロゼレム錠の投与2時間後に覚醒させた際の平衡機能は、プラセボと差がありませんでした。

*平衡機能: 体のバランスをとって姿勢を維持する機能

高齢患者を対象とした慢性不眠症に関する試験(外国人データ)2)
慢性不眠症の高齢患者(65歳以上)にラメルテオン8mgを単回経口投与し、平衡機能への影響を感覚統合機能検査の総合平衡スコアを検討したところ、プラセボ群と比較して有意差は認められませんでした(p=0.837、共分散分析によるプラセボとの比較)。

参考)
成人患者を対象とした慢性不眠症に関する試験(外国人データ)1)
慢性不眠症患者275例(年齢:18~65歳)を対象にプラセボ対照二重盲検群間比較試験により、ラメルテオン8mg、又はプラセボを就寝30分前に1日1回28日間経口投与し、投与14日目の投与前1.5時間及び投与後1.5~2時間に平衡機能検査を行いました。
ラメルテオン投与群とプラセボ投与群の開眼状態での圧力中心面積に有意差はみられませんでした。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. ロゼレム錠 総合製品情報概要

ロゼレム錠を長期に投与したとき効果が減弱したり、耐性ができることがありますか?

慢性不眠症患者を対象とした次の2つの成績から、長期の効果維持、耐性を検討した試験成績結果は以下のとおりでした。

①慢性不眠症患者を対象とした長期投与試験(日本人データ)において、ロゼレム錠投与によって、自覚的睡眠潜時の短縮は16週で、自覚的全睡眠時間の延長は8~12週間でプラトーに達し、その効果は24週まで維持されました1)

②慢性不眠症患者を対象とした6ヵ月間の睡眠ポリグラフ(PSG)試験(海外長期投与試験)においても、ロゼレム錠(8mg)を長期に投与しても耐性を形成しないとが示されました2)

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. Mayer G, et al.: Sleep. 2009; 32(3):351-360.

4.製剤関連

ロゼレム錠の薬価基準収載日について教えてください。

ロゼレム錠の薬価基準収載日は2010年6月11日です。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の効果発現時間について教えてください。

ロゼレム錠の効果発現時間の評価を目的とした臨床試験は実施していません。

参考)
慢性不眠症患者を対象とした国内の臨床試験では、ロゼレム錠8mgを就寝30分前に2日間投与した結果、睡眠ポリグラフ検査による睡眠潜時はプラセボ群が36.03分であるのに対して、ロゼレム錠8mg群では22.52分であり、13.5分の有意な短縮が認められました1)

*睡眠ポリグラフ検査: 睡眠中の脳波や眼球運動、筋電図などを測定することにより、睡眠の長さや深さなどを正確に診断する検査。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 総合製品情報概要

ロゼレム錠の効果持続時間について教えてください。

ロゼレム錠の効果持続時間の評価を目的とした臨床試験は行っていません。
健康成人におけるロゼレム8mgの単回経口投与後の未変化体の血中半減期の平均値は約1時間です1)

参考)
ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、短時間作用型、中間作用型、長時間作用型などと分類されていますが、ロゼレムは作用機序が異なる薬剤です。

ベンソジアゼピン系睡眠薬と作用機序は異なりますが、ロゼレムは血中半減期が短いことから、消失半減期による分類では、ゾルピデム、ゾピクロン、トリアゾラムとともに、「超短時間作用型」に分類されることがあります2)

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書
  2. 睡眠薬の適正使用・休薬ガイドライン:睡眠薬の適正使用及び減量・中止のための診療ガイドラインに関する研究班/三島和夫編, 平成26年3月7日, じほう社, p182.

ロゼレム錠の効果発現時期について教えてください。(効果判定が可能になる期間について教えてください。)

ロゼレム錠を服用し、初回で有効性が出る方もいますが1),2)、3ヵ月間の投与により、おおむね最大の効果が得られます3)
ロゼレムの効果判定は2週間を目処に行い継続の可否を判断してください1)

用法・用量に関連する使用上の注意1)
(1)本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 総合製品情報概要
  2. Zammit G et al. Sleep Med. 2009; 10(1): 55-59.
  3. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠の服用中止によるリバウンドはありますか?

ロゼレム錠の長期投与後に服用を中止した症例において、反跳性不眠(リバウンド)をきたさないことが確認されています1)

参考)
慢性不眠症患者を対象としたロゼレム錠の長期投与試験において、退薬症候および反跳性不眠について評価した結果、退薬症候および反跳性不眠は認められませんでした。

第Ⅲ相試験(長期投与試験)1)
慢性不眠症患者190例(年齢:21~81歳)を対象(ただし、過去12ヵ月に精神疾患(統合失調症、うつ病等)、薬物依存等の既往がある患者は除外)にプラセボ又はラメルテオンを就寝30分前に24週間経口投与し、安全性および有効性について検討しました。

■反跳性不眠に及ぼす影響1)
投与終了後の睡眠日誌による自覚的睡眠潜時の平均値は38.23分から47.41分、ベースライン値からの短縮は19.22分から27.70分の範囲であり、ラメルテオン24週間投与による自覚的睡眠潜時の延長は認められませんでした。

■退薬症候に及ぼす影響1)
ベンゾジアゼピン退薬症候質問票(Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire; BWSQ)を用いてラメルテオンの退薬症候の可能性について評価した結果、ラメルテオン投与終了時と比較して後観察期のBWSQスコアの悪化は認められず、退薬症候は認められませんでした。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の吸収部位について教えてください。

消化管の広い部位から吸収されると考えられます1)

参考)
薬物動態データ 吸収1) [ラット、サル]
[14C]ラメルテオンをラット、サル(ラット:1mg/kg、サル:0.3mg/kg) に単回経口及び静脈内投与し、放射能のAUC比から求めた吸収率は、それぞれ80%、78%でした。一方、ラメルテオンを単回経口及び静脈内投与したときの、未変化体のAUC比から求めたバイオアベイラビリティはラットで6.3%、サルで0.3%でした。吸収率に比べ、バイオアベイラビリティが大きく低下することから、ラメルテオンは初回通過効果が大きいと考えられました。
ラットの胃幽門部、十二指腸、空腸、回腸及び結腸の両端を結紮してループを形成し、各ループ内に[14C]ラメルテオン(1mg/kg) を投与した後、ループ内に残存する薬物量から吸収部位を検討しました。投与4時間後におけるループ内残存量はそれぞれ投与量の6.7%、0.5%、0.4%、0.5%及び18.3%であったことから、ラメルテオンは消化管の広い部位から吸収されることが示されました。

[14C]ラメルテオン(ラット:1mg/kg) を空腸ループ形成ラットのループ内に投与すると、2時間で投与14Cの90.8%が門脈経由で回収され、門脈血漿中の14Cの大部分(>91.0%)は未変化体でした。したがって、ラメルテオンは門脈経由でほぼ未変化体のまま吸収されることが示され、吸収過程において門脈到達までは代謝を受けず、また、消化管腔内で分解も受けないものと考えられました。

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の剤形の重さ・大きさについて教えてください。

ロゼレム錠の区別、規格及び性状は下記のとおりです。

剤形うすいだいだいみの黄色の
フィルムコーティング錠
直径(mm)7.1
厚さ(mm)3.6
質量(mg)135
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 添付文書
  2. ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の代謝部位、代謝経路について教えてください。

ラメルテオンは肝臓で主にCYP1A2で代謝され、CYP2Cサブファミリー及びCYP3A4も一部関与することが示唆されました。
M-Ⅱの肝代謝は主にCYP3A4が関与していることが示唆されました1)

参考)
ラメルテオンは体内で酸化によりM-Ⅰ~M-Ⅸに代謝され、M-Ⅶ、Ⅷ及びM-Ⅸはさらにグルクロン酸抱合を受けます1)
未変化体からM-Ⅱへの代謝には主にCYP1A2が寄与し、M-Ⅱの消失にはCYP3A4が寄与していると考えられます2)

(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠のメラトニンとの換算量について教えてください。

ロゼレム錠とメラトニンの睡眠に対する作用比較を目的とした臨床試験は実施していません。

ロゼレム錠の排泄部位、排泄経路について教えてください。

ロゼレム錠の主な排泄経路は尿です1)

薬物動態2)
2. 尿中排泄
健康成人に1回8mgを朝絶食下に単回経口投与した時、尿中には未変化体及びM-Ⅱはほとんど検出されなかった。なお、外国健康成人男子に1回16mg(標識体)を単回経口投与した時、グルクロン酸抱合体として84%が尿中に排泄された。

*ロゼレムの承認用量は1回8mgです。
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠の睡眠構築(全睡眠時間に対する各睡眠段階での出現率)に及ぼす影響について教えてください。

慢性不眠症患者を対象とした臨床試験において、様々な睡眠段階 [Stage 1、2、3 及び4 (「深睡眠」として合併)]に費やされる時間の割合に対する影響、及びレム睡眠への影響をみたところ、ロゼレム錠投与によって睡眠構築(全睡眠時間に対する各睡眠段階での出現率)に臨床的に意味のある変化は認められませんでした。

参考)
睡眠構築(全睡眠時間に対する各睡眠段階での出現率)に及ぼす影響1)
慢性不眠症患者(過去12ヵ月に精神疾患(統合失調症、うつ病等)、薬物依存等の既往がある患者は除外)65例(年齢:20~64歳)を対象に、クロスオーバー法でラメルテオン4mg、8mg、16mg、32mg又はプラセボを就寝30分前に1日1回2日間経口投与し、睡眠ポリグラフ検査で測定を行い、各睡眠段階及びレム睡眠の出現率を算出しました。ラメルテオンの投与により、Stage1はいずれの投与群でもプラセボと比較して有意な上昇、Stage2は16mg投与群で有意な低下、Stage 3/4は4mg、8mg、32mg投与群で有意な低下を認めました。一方、REM睡眠はいずれの用量でもプラセボと比較して有意な差は認められず、用量反応性においても有意な傾向性は認められなかった。以上より、ラメルテオンはStage1を微増、Stage3/4を微減させると考えられるが、いずれの変化の程度も3%未満と微小であり、睡眠構築に及ぼす影響は小さいと考えられました。

用法・用量2)
通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
(1)本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。
(2)本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。
(3)本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。[食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。]
(参考資料)
  1. ロゼレム錠 インタビューフォーム
  2. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠の有効期間について教えてください。

ロゼレム錠の有効期間は製造日から3年です。
(使用期限は、有効期間が満了する日の前月末日です。)
使用期限内であっても開封後はなるべく速やかにご使用ください。

(参考資料)
  • ロゼレム錠 インタビューフォーム

ロゼレム錠の作用機序について教えてください。

ロゼレム錠は、体内時計機構に関与する脳内の視交叉上核(シコウサジョウカク)という部位でメラトニン受容体(MT1、MT2)に選択的に結合します。MT1及びMT2受容体は、正常な睡眠‐覚醒リズムの基礎となる概日リズムの維持に関与しており、ロゼレムは睡眠と覚醒のリズムを整えることで、抗不安作用や鎮静作用によらない睡眠をもたらします1)

薬効薬理2)
1.作用機序
ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンMT1及びMT2受容体に対する親和性(Ki値)はそれぞれ14.0pmol/L及び112pmol/L、フォルスコリン誘発 cAMP生成反応を指標にしたアゴニスト活性のIC50値はそれぞれ21.2pmol/L及び53.4pmol/Lです。ラメルテオンGABAA受容体をはじめとするGABA、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、10μmol/Lの濃度で検出可能な親和性を示さない。
(参考資料)
  1. 内山 真: Mebio 2012, 29 (3), 97-103.
  2. ロゼレム錠 添付文書

ロゼレム錠を半錠にすることは可能ですか?

ロゼレム錠には割線がありません。
半錠での服用は承認外の用法となります。半錠にした際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。なお、「半錠の安定性」は検討していません。

ロゼレム錠の粉砕投与は可能ですか?

ロゼレム錠を粉砕して服用することは、承認外の用法となります。粉砕したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。

5.その他

ロゼレム錠はハイリスク薬(特定薬剤管理指導加算)に該当しますか?

ロゼレム錠の薬効分類番号は、「119(その他の中枢神経系用薬)」です。
ハイリスク薬には該当しません。なお、保険請求の可否は、請求先の審査機関でご確認ください。

(参考資料)
  • 診療報酬情報提供サービスホームページ
    http://www.iryohoken.go.jp/shinryohoshu/

メラトニンはどのような物質か教えてください。

メラトニンは、脳の松果体(しょうかたい)から分泌されるホルモンで、体内時計が存在する脳の視床下部(ししょうかぶ)にあるMT1受容体に作用することで睡眠を誘発し、MT2受容体に作用して睡眠-覚醒リズムなどの概日リズムを調整します。

ロゼレム錠の従来の睡眠薬との違いについて教えてください。

従来の睡眠薬(ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン系薬)は、脳内のGABAA受容体に作用し、鎮静作用や抗不安作用などにより、脳の働きを抑えて、眠りへ導きます。ロゼレム錠は、夜間、就寝前に服用することで脳内のメラトニン受容体に作用し、カラダを覚醒から睡眠の状態へ切り替えることで睡眠をもたらします。
そのため抗不安作用や鎮静作用によらない眠りへ導く点が異なります1)

(参考資料)
  1. 内山 真: Mebio 2012, 29(3), 97-103.

ロゼレム錠は3種類以上の睡眠薬に該当しますか?(精神科継続外来支援・指導料は算定可能ですか?)

精神科継続外来支援・指導料の算定において算定の対象外となる「3種類以上の睡眠薬」に含まれると考えられますが、保険請求の可否は、請求先の審査機関でご確認ください。

(参考資料)
  • 「診療報酬の算定方法の一部改正に伴う実施上の留意事項について」厚生労働省保険局医療課長通知、保医発0305第3号(平成26年3月5日)第8部精神科専門療法、別紙36
    http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000032996.html