腎機能障害患者さんでの検討（TVP-1012/433試験）［外国人データ］をお示しします。^1）

中等度腎機能障害患者さん12 例（Cockcroft-Gaultの式注）で求めた推定Ccr30 - 49mL/min）にアジレクト1mgを1日1回8日間反復投与した時のCmax 及びAUCは、健康成人と比較してそれぞれ79.0%及び92.6%でした。
＊中等度腎機能障害患者さん（Cockcroft-Gaultの式注）で求めたクレアチニンクリアランス30～49mL/min）

注）Cockcroft-Gaultの式
男性：Ccr ={(140-年齢)×体重(kg)}/{72×血清クレアチニン値(mg/dL)} 
女性：Ccr = 0.85×{(140-年齢)×体重(kg)}/{72×血清クレアチニン値(mg/dL)}

（参考資料）
1）アジレクト錠　インタビューフォーム

透析の除去率などに関する臨床データはございません。

（参考資料）
1）アジレクト錠　インタビューフォーム

アジレクト錠は、中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者さんへの投与は禁忌となっています。また、軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）のある患者さんへは低用量での投与も考慮することとなっています。^1）

肝機能障害患者での検討（TVP-1012/424試験）［外国人データ］ をお示しします。^2）

ラサギリン1mg投与時の軽度肝機能障害患者（8例）におけるラサギリンのCmax及びAUClastは健康成人（8例）と比較したとき、単回投与時でそれぞれ115.0％及び134.7％、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ138.1％及び180.2％でした。
中等度肝機能障害患者（8例）におけるラサギリンのCmax 及びAUClastは健康成人（8例）と比較したとき、単回投与時でそれぞれ196.1％及び217.8％、1 日1 回7 日間反復投与時でそれぞれ183.2％及び668.2％でした。 
＊軽度肝機能障害患者（Child-Pugh 分類による重症度分類でClass A（スコア5 - 6）に該当する者  
＊中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類による重症度分類でClass B（スコア7 - 9）に該当する者

注１）AUClast ：0時間から最終定量可能時間までの血中濃度時間曲線下面積です。
注２）中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類BまたはC）は「禁忌」、軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）は「慎重投与」に該当します。

（参考資料）
1） アジレクト錠　電子添文
2） アジレクト錠　インタビューフォーム

「妊娠または妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上まわると判断された場合にのみ投与すること」と電子添文に記載しています。

妊娠中の女性への投与に関する安全性は確立していません。また、動物試験（ウサギ）において、本剤とレボドパ/ カルビドパを併用投与した場合、本剤の最大臨床用量（ラサギリンとして1mg/日）における曝露量（AUC）の約8倍を超える曝露量で、着床後胚死亡率の増加が認められました。

（参考資料）
アジレクト錠　電子添文

小児等を対象とした臨床試験は実施しておらず、小児等に対する有効性・安全性は確立されておりません。

（参考資料）
アジレクト錠　電子添文
アジレクト錠　インタビューフォーム
 

承認外の用法であり、懸濁したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。
ご参考までに、アジレクト錠インタビューフォームⅧ.備考をご参照ください。

（参考資料）
アジレクト錠　インタビューフォーム
 

用法・用量に食事のタイミングによる規定はありません。食前と食後、どちらのタイミングでも投与可能です。患者さんの生活習慣に合わせて、服用をご指導ください。

電子添文（薬物動態、2.吸収、(2)食事の影響）には、健康成人（18例）にラサギリンとして2mg注）を単回経口投与した時のバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響について記載しています。
空腹時投与と比較して、ラサギリンのC_maxの平均値は食後投与で約60%の低下が認められ、AUC_last及びAUC∞の平均値は食後投与でそれぞれ約23%及び約22%の低下が認められた（外国人データ）。^1）2）3）

（参考資料）
1）アジレクト錠　電子添文
2）アジレクト錠　インタビューフォーム
2）CTD2.5.3.2.4　薬物動態における外因性の影響（1）食事

他のMAO阻害薬との併用により、本剤のMAO-B選択性が低下する可能性が考えられ、MAO-A阻害作用により脳内のモノアミン濃度が上昇し、高血圧クリーゼ、セロトニン症候群等の重篤な副作用が発現するおそれがあることから設定しました。
また、本剤中止後に他のMAO阻害薬の投与を開始するまでの期間については、本剤のMAO-B阻害作用が投与終了14 日後にほぼ消失することを踏まえそれぞれ設定しました。

（参考資料）

1. アジレクト錠 インタビューフォーム 

MAO阻害剤（セレギリン塩酸塩、サフィナミドメシル酸塩）は相加作用のおそれがあるため、「併用禁忌」に設定されています。
レボドパ含有製剤は、ジスキネジア等のレボドパ由来の副作用が増強されるおそれがあるため、「併用注意」となっています。

（参考資料）

1. アジレクト錠 電子添文

ラサギリンのヒト及びラットにおけるin vitro脳内MAO-B阻害のIC50値は2.5-20nmol/Lである。MAO-A阻害における同値と比べると0.01-0.05であることから、MAO-Bに対する高い選択性を有します。

（参考資料）

アジレクト錠　電子添文

アジレクト錠の剤形は下表^1）のとおりです。

（参考資料）

1. アジレクト錠　電子添文

承認外の用法であり、粉砕したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。
ご参考までに、アジレクト錠インタビューフォームⅧ.備考をご参照ください。

（参考資料）
アジレクト錠　インタビューフォーム

アジレクト錠の有効期間は、製造日から3年です。
外箱に表示の使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用してください^1）。

（参考資料）

1. アジレクト錠　インタビューフォーム

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、ラサギリンの代謝に主に関与するCYP分子種はCYP1A2であることが示唆されました。ラサギリンの主な消失経路は酸化的代謝又は抱合であると考えられています。^1）2）

■ヒトにおける推定代謝経路
ヒトにおけるラサギリンの主要な代謝経路としては、N-脱アルキル化、インダン環の水酸化の他、親化合物及びその代謝物のN-グルクロン酸抱合を含む、第Ⅱ相のN-又はO-抱合が生じることが示唆されています。^2）

（参考資料）
1）アジレクト錠　電子添文
2）アジレクト錠　インタビューフォーム

ラサギリンの主な排泄部位は腎臓で、排泄経路は尿中と考えられます。

＜参考＞
海外第Ⅰ相 TVP-1012/422 試験を以下に示します。
健康成人（2例）に14C-アジレクト錠2mgを単回投与した結果、アジレクト錠由来の放射能は尿中に62.6%、糞便中に21.8%排泄されました。
38日間の採取期間を通じた総回収率は投与量の84.4%でした。
また、アジレクト錠の未変化体は尿中ではほとんどみられませんでした。

注意：アジレクト錠の用法・用量「通常、成人にはアジレクト錠として1mg を1 日1 回経口投与する。」

（参考資料）
1）アジレクト錠　インタビューフォーム

分包後（単剤での分包、他剤との一包化）の安定性は検討していません。

＜参考＞
インタビューフォーム「無包装状態の安定性（製剤単独）最終データ」より。
アジレクト錠 1mg及び 0.5mgを 40℃ /75％ RH、遮光（製剤単独）の条件下で保存した場合、いずれも 3ヵ月後まで、外観、含量、溶出性などについて特に問題となる変化は認めらませんでした。

（参考資料）
アジレクト錠　インタビューフォーム

アジレクト錠 0.5㎎、１㎎ はいずれも割線がありません。
割錠時の含量均一性試験・安定性試験は実施していません。

（参考資料）
アジレクト錠　インタビューフォーム

該当資料がなく、詳細は不明です。

＜参考＞
インタビューフォーム 「吸収」 より。
経口投与された本剤は少なくとも60％が吸収されるが、初回通過効果を受け、単回経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約35％であった。

（参考資料）
アジレクト錠　インタビューフォーム

「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。」と電子添文に記載しています。^1）2）

ラットにおける受胎能及び初期胚発生に関する試験の本剤群において、プロラクチン分泌の阻害が認められ、血漿プロラクチン濃度が用量依存的に低下することが確認されました。^2）

（参考資料）
1）アジレクト錠　電子添文
2）アジレクト錠　インタビューフォーム