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Prostate Cancer Web Seminar -リュープリンPRO発売10周年WEB講演会 #1-
57th TV/Web Expert Conference in Urology(U-TEC)
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの電子添文上の禁忌、慎重投与には腎機能障害患者さんは該当しません1)。
通常の用法・用量にてお使いいただけます。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの電子添文上の禁忌、慎重投与には透析患者さんは該当しません1)。
通常の用法・用量にてお使いいただけます。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの電子添文上の禁忌、慎重投与には肝機能障害を有する患者さんは該当しません1)。
通常の用法・用量にてお使いいただけます。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
妊娠していないことを確実に確認するために、リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの初回投与のみ、月経周期1～5日※の投与をお願いしています1)。
※月経周期1日目＝月経開始日
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの注射部位は上腕部、腹部、臀部（おしり）のいずれかの皮下です1)。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの投与後の注射部位をもまないように患者さんにご説明ください。
各製剤の電子添文の適用上の注意、投与方法に以下の記載があります1）。
14. 適用上の注意1）
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.3 皮下注射にあたっては下記の点に注意すること。
（1）注射部位は上腕部､腹部､臀部の皮下とすること。
（2）注射部位は毎回変更し､同一部位への反復注射は行わないこと。
（3）注射針が血管内に入っていないことを確認すること。
（4）注射部位をもまないように患者に指示すること。
この注意は、投与部位をもむことにより、マイクロカプセルから主薬が過量に放出される可能性が懸念されることにより設定されています2）。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
電子添文の14.1 薬剤調製時の注意には、「用時調整し、懸濁後は直ちに使用すること」と記載があります。懸濁後は直ちにご使用ください1）。
なお、インタビューフォームには懸濁24時間後までの通針性、再分散性、残存率の成績が掲載されています2）。
○リュープリン注射用1.88mg・3.75mgの粉末に添付の懸濁用液（1mL）を加え、懸濁後25℃・65%RHの条件で24時間保存した結果、外観・pH・通針性・再分散性・残存率について、特に問題となる変化は認められませんでした。
懸濁が不十分な場合、針詰まり、エア抜き不良などが起こる可能性があります。懸濁後に時間が経過した場合、懸濁が不十分になっている可能性がありますので、再度懸濁してください。
最終的な使用の可否については医療機関で判断してください
注）RH：相対湿度（relative humidity）
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム p.10
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgは患者さんがご自身で注射する、自己注射を想定してデバイスを開発しておりません。
また、自己注射に関するデータもありません。
さらに、硬結などの副作用発現機序、予防方法を鑑み、自己注射としての処方は実施しないようお願いいたします。
注射用水を代わりに使用することはできません。
懸濁用液1mLには、注射用水及び添加物として以下を含有しています1）。
D-マンニトール:50mg
カルメロースナトリウム:5mg
ポリソルベート80:1mg
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
リュープリン各製剤及び有効成分のリュープロレリン酢酸塩について、血管外漏出時の組織傷害性の分類は設定されていません。
リュープリン各製剤は皮下注製剤であり、血管外漏出時の対応についても検討されていません。
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgは内袋等がなく箱にそのまま入っていますが、キット製品はその構造により無菌性が担保されています。箱から出しても針キャップを外すまでは無菌状態です1)。
（参考資料）
- 野々村宗夫ほか（武田薬品): Pharm Tech Japan 1999;15(12):1853-1862.
リュープリン3.75mg (1ヵ月製剤)を子宮内膜症患者さんに投与した際の排卵回復までの期間をみた成績があります。
子宮内膜症患者さんを対象にリュープリン3.75mgを4週間に1回、24週間投与したところ、排卵回復に要した時間は最終投与日から82.0±16.2日でした1）。
したがって、個人差はありますが、リュープリン3.75mgの最終投与から2～3ヵ月で排卵が回復する可能性があります。リュープリン3.75mgは効果が4週間持続する製剤ですので、効果がなくなってから（最終投与後4週経過時点から）1～2ヵ月で排卵が回復しています。
（参考資料）
- 水野正彦ほか：産婦人科の世界 1992;44(12):923-955.
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの初回投与から4週間では、アゴニスト作用によるエストロゲンの一過性上昇が起こるため、性器出血がみられる症例は高頻度に認められます。
投与4週後以降に性器出血が認められるのは少数例となります。
参考）
子宮内膜症に対する臨床試験で、リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの投与初期を除いた投与開始4週～24週までの期間に性器出血の認められない症例の頻度は、通常用量の3.75mgで76.5％1）、1.88mgでは78％2）でした。
（参考資料）
- 水野正彦 他 産婦人科の世界, 1992; 44： p923-955.
- 武谷雄二 他 産婦人科の世界, 1997; 49： p315.
＜臨床症状＞高活性LH-RH誘導体としての下垂体-性腺系刺激作用による性腺ホルモン濃度（エストロゲンもしくはテストステロン）の一過性の上昇に伴い､臨床所見の一過性の悪化が見られることがあります。ホルモン値は概ね投与数日から1-2週間目で一過性に上昇し、投与3-4週頃には去勢レベルに低下します。詳細はインタビューフォーム（薬効を裏づける試験成績）をご確認ください1）。
乳癌：骨疼痛等1）
前立腺癌：前立腺癌の随伴症状（骨性疼痛や排尿困難など）の発現や増悪1）
子宮筋腫、子宮内膜症：血清エストロゲン濃度の一過性の上昇に伴う臨床所見の一過性の悪化1）。
（月経時に見られる疼痛、熱感、ほてり、性器出血をフレアアップの症状と報告されることもありますが、明確には記載されていません。）
対処法：
通常は投与継続中に軽快・消失しますが、症状にあわせて適切な処置を行ってください。なお、前立腺癌の場合、投与初期に抗アンドロゲン剤を短期併用することでフレアアップを予防できるという報告もあります1）。
（乳癌や子宮筋腫、子宮内膜症のフレアアップの対処法について、一定の見解が得られている方法はありません。）
参考
フレアアップ予防の目的で抗アンドロゲン剤を併用する方法2）
非ステロイド性抗アンドロゲン剤はLH-RHアゴニスト投与開始日に併用、ステロイド性抗アンドロゲン剤はLH-RHアゴニストより2週間程度の先行投与が必要です。
＜薬剤例＞
非ステロイド性抗アンドロゲン剤：フルタミド、ビカルタミド
ステロイド性抗アンドロゲン剤：クロルマジノン酢酸エステル
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mgインタビューフォーム
- インフォームドコンセントのための図説シリーズ 前立腺がん、2008、医薬ジャーナル社、p92-93.
◇リュープリン注射用1.88mg1）
2015年6月9日です（販売名変更による）。
（旧販売名での薬価収載日は1994年8月26日です。）
◇リュープリン注射用キット1.88mg1）
2015年6月9日です（販売名変更による）。
（旧販売名での薬価収載日は1999年5月14日です。）
◇リュープリン注射用3.75mg1）
2015年6月9日です（販売名変更による）。
（旧販売名での薬価収載日は1992年8月28日です。）
◇リュープリン注射用キット3.75mg1）
2015年6月9日です（販売名変更による）。
（旧販売名での薬価収載日は1999年5月14日です。）
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
◇リュープリン注射用1.88mg1）
2015年7月22日（販売名変更による）
（旧販売名／リュープリン注射用1.88:1994年9月6日）
◇リュープリン注射用キット1.88mg1）
2015年8月5日（販売名変更による）
（旧販売名／リュープリン注射用キット1.88:1999年5月14日）
（製剤の小型化：2002年3月案内開始）
（セーフティデバイス製剤：2013年6月案内開始）
◇リュープリン注射用3.75mg1）
2015年8月5日（販売名変更による）
（旧販売名／リュープリン注射用3.75:1992年9月2日）
◇リュープリン注射用キット3.75mg1）
2015年7月6日（販売名変更による）
（旧販売名／リュープリン注射用キット3.75:1999年5月14日）
（製剤の小型化：2002年3月案内開始）
（セーフティデバイス製剤：2013年6月案内開始）
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの有効期間は、製造日から3年です。(使用期限は、有効期間が満了する日の前月末日です。)
外箱に表示の使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用してください1）。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
◇リュープリン注射用1.88mg1）
『中枢性思春期早発症』（1994年7月）
『過多月経、下腹部痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善』（1996年10月）
『子宮内膜症』（1999年3月）
◇リュープリン注射用キット1.88mg1）
『過多月経、下腹部痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善』（1999年3月）
『子宮内膜症』（1999年3月）
『中枢性思春期早発症』（2013年9月）
◇リュープリン注射用3.75mg1）
『前立腺癌』（1992年7月）
『子宮内膜症』（1994年7月）
『中枢性思春期早発症』（1994年7月）
『過多月経、下腹部痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善』（1996年10月）
『閉経前乳癌』（1996年10月）
◇リュープリン注射用キット3.75mg1）
『閉経前乳癌』（1996年10月）
『前立腺癌』（1996年10月）
『過多月経、下腹部痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善』（1996年10月）
『子宮内膜症』（1996年10月）
『中枢性思春期早発症』（2013年9月）
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
キット製剤（1.88mg・3.75mg・SR・PRO）には針がついています。
◇リュープリン注射用キット1.88mg1）
針の太さ：25ゲージ（0.50mm）
◇リュープリン注射用キット3.75mg1）
針の太さ：25ゲージ（0.50mm）
◇リュープリンSR注射用キット11.25mg2）
針の太さ：23ゲージ（0.60mm）
◇リュープリンPRO注射用キット22.5mg2）
針の太さ：23ゲージ（0.60mm）
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
- リュープリンSR注射用キット11.25mg・リュープリンPRO注射用キット22.5mg インタビューフォーム
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの貯法は、室温保存です1)。
室温の定義は1-30℃であり、この範囲であれば、冷蔵庫でも保管は可能です。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
診療報酬に関わることのため、各都道府県の地方厚生局にお問い合わせください。
厚生労働省HPに「診療報酬に関する紹介先」PDFが掲載されております。
お問い合わせ先はそちらをご確認ください。
「診療報酬に関する紹介先（令和2年2月13日現在）」
https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000604242.pdf（閲覧日：2023年6月30日）
令和4年度診療報酬改定で外来化学療法加算には静脈内注射、動脈注射、点滴注射、中心静脈注射、植込型カテーテルによる中心静脈注射などが規定されていますが、リュープリン各製剤の投与経路である「皮下注射」は記載がありません1）。
外来腫瘍化学療法診療料における「抗悪性腫瘍剤」とは、薬効分類上の腫瘍用薬を指すことが示されています2）。
リュープリンの電子添文に記載されている日本標準商品分類番号87 2499は「他に分類されないホルモン剤（抗ホルモン剤を含む）」です。腫瘍用薬には分類されていません。
保険診療における取り扱いにつきましては、審査機関へご確認をお願いいたします。
（参考資料）
- 令和4年度診療報酬改定 第３ 関係法令等【省令・告示】
（2）1診療報酬の算定方法の一部を改正する件
厚生労働省告示第54号 別表第1（医科点数表）＜第2章＞第6部 注射、通則6
https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000907834.pdf - 令和4年度診療報酬改定 第３ 関係法令等 【事務連絡】
疑義解釈資料の送付について（その14）厚生労働省保険局医療課 事務連絡 令和4年6月22日別添 問3
https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000954941.pdf
- 令和4年度診療報酬改定 第３ 関係法令等【省令・告示】
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgは、腎臓をはじめ各組織で加水分解により代謝されますが、血漿中では代謝されません1）。
参考）
リュープロレリン酢酸塩のヒトにおける代謝経路については検討成績がありません。ラット、イヌの体内における検討は、加水分解によりD-Leu残基を含むM-Ⅰとアミノ末端の5-oxo-Proを含むM-Ⅲに変換された後、M-ⅠはM-Ⅱに、M-ⅢはM-Ⅳにさらに代謝され、一部は最終的にCO2にまで代謝されると考えられます1)。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
リュープリン注射用1.88mg、3.75mgとリュープリン注射用キット1.88mg、3.75mgの排泄部位、排泄経路は、尿中、糞中、呼気中です。（参考［ラット、イヌ］）1）
参考）
［14C-D-Lew］※リュープロレリン酢酸塩水溶液をラット、イヌに皮下投与したとき、投与72時間までに投与した14Cは、ラットで尿中に48.8%、糞中に21.6%、呼気中に16.1%排泄されました。また、イヌではそれぞれ68.2%、16.8%、11.6%排泄されました1)。
※14Cで標識したもの D：アスパラギン酸の一文字表記
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
高活性LH-RH誘導体であるリュープロレリン酢酸塩を反復投与すると、初回投与直後一過性に下垂体－性腺系刺激作用（急性作用）がみられた後、下垂体においては性腺刺激ホルモンの産生・放出が低下します。更に、精巣及び卵巣の性腺刺激ホルモンに対する反応性が低下（desensitization）し、テストステロン及びエストラジオール産生能が低下します（慢性作用）1）。
（参考資料）
- リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg インタビューフォーム
リュープリン各製剤の添付文書には、「併用禁忌」「併用注意」等の、インスリン製剤やワクチン類との同時投与/接種を妨げる記載はありません。1)2)3)
各製剤の添付文書に記載されている注意事項から総合的に判断してください。
(参考資料）
1.リュープリン注射用1.88mg・3.75mg・キット1.88mg・キット3.75mg 電子添文
2.リュープリンSR注射用キット11.25mg 電子添文
3.リュープリンPRO注射用キット22.5mg 電子添文
