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ゼジューラ全国Web講演会
Joint meeting for Gynecology
ゼジューラ錠の添付文書では、禁忌、慎重投与に腎機能障害患者、透析患者に対する注意喚起の記載はなく、用量についても記載はありません1)。
海外第Ⅲ相検証試験(NOVA試験)及び海外第Ⅱ相試験(QUADRA試験)データを用いた母集団解析結果では、ゼジューラは軽度腎機能障害患者〔eGFR(mL/min/1.73m2)が60以上89以下〕及び中等度腎機能障害患者〔eGFR(mL/min/1.73m2)が30以上59以下〕の薬物動態に影響を及ぼす可能性は小さいと考えられました(外国人データ)2)。
重度の腎機能障害のある患者さん(クレアチニンクリアランス30mL/min未満)及び末期腎不全患者を対象とした臨床試験は実施しておらず、有効性・安全性は確立していません。
参考)
■臨床試験における腎機能の選択基準2)
卵巣癌における 初回化学療法後 の維持療法 | 白金系抗悪性腫瘍剤 感受性の再発卵巣癌に おける維持療法 | 白金系抗悪性腫瘍剤 感受性の相同組換え修復 欠損を有する再発卵巣癌 | |||
---|---|---|---|---|---|
PRIMA 試験 | NOVA 試験 | 2001 試験 | QUADRA 試験 | 2002 試験 | |
血清クレアチニン値 | ≦ULN×1.5 | ≦ULN×1.5 | ≦ULN×1.5 | ≦ULN×1.5 | ≦ULN×1.5 |
クレアチニンクリアランス(mL/min) | ≧60 | ≧60 | ≧50 | ≧60 | ≧50 |
ULN:基準値上限、血清クレアチニン値・クレアチニンクリアランス:いずれかが選択基準を満たす必要あり
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- ゼジューラ 適正使用の手引き
軽度の肝機能障害のある患者さんに対しては、ゼジューラ錠の用量調節は不要と考えられています。中等度以上の肝機能障害のある患者さん(総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超)に対しては、「減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度の肝機能障害のある患者(総ビリルビン値が基準値上限の3倍超)を対象とした臨床試験は実施していない1)。」と添付文書に記載しています。
具体的な用量については弊社で定めたものではありません。ご施設でご判断ください。
9.3 肝機能障害患者1)
9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者(総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超)
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度の肝機能障害のある患者(総ビリルビン値が基準値上限の3倍超)を対象とした臨床試験は実施していない。[16.6.1参照]
16.6.1 肝機能障害患者1)
本剤300mgを単回経口投与したとき、肝機能正常患者(9例)に対する中等度(総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍超3倍以下)の肝機能障害患者(8例)のニラパリブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.931及び1.56であった2)(外国人データ)。[9.3.1参照]
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- ニラパリブトシル酸塩水和物の肝機能障害患者における薬物動態試験成績(社内資料)
ゼジューラの服用に決められた時間帯はありません。飲み忘れ防止のために毎日ほぼ同じ時間に服用するようご指導ください1)。
食事前、食事後のどちらでも服用できます2)。
(参考資料)
- ゼジューラ 適正使用の手引き
- ゼジューラを服用される方へ
ゼジューラ錠の添付文書では、手術に関して注意喚起の記載はありません1)。
具体的な期間については弊社で規定はありませんので、ゼジューラ錠の継続の可否はご施設にてご判断ください。
また、ゼジューラ錠の副作用として骨髄抑制の注意喚起を行っていますので、患者さんの状態をご確認の上、ご判断ください1)。
8.重要な基本的注意
8.1 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。[7.1、11.1.1参照]
11.1 重大な副作用
11.1.1 骨髄抑制(78.8%)
血小板減少(62.0%)、貧血(55.1%)、白血球減少(8.5%)、好中球減少(21.2%)、発熱性好中球減少症(0.4%)、好中球減少性敗血症(0.1%)、好中球減少性感染(頻度不明)、汎血球減少症(0.3%)等があらわれることがある。[7.1、8.1参照]
参考)
・下記の臨床試験の選択除外基準として、治験責任医師の判断により治験開始から3週間以内に大手術を受けた患者さん、または大手術の影響から回復していない患者さんは除外されました。
海外第Ⅲ相試験(NOVA試験)2) | 白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法 |
海外第Ⅲ相試験(PRIMA試験)3) | 卵巣癌における初回化学療法後の維持療法 |
海外第Ⅱ相試験(QUADRA試験)4) | 白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌 |
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- Mirza MR, et al.: N Engl J Med. 2016; 375(22): 2154-2164, protocol.
- ClinicalTrials.gov, NCT02354586 Study Protocol.
- González‑Martín A, et al.: N Engl J Med. 2019; 381(25) :2391-2402, protocol.
ゼジューラ錠の簡易懸濁投与及び経管投与は、本邦、海外いずれにおいても未承認です。データについては、お手数ですが、くすり相談室(0120-566-587)にお問合せいただければ幸いです。
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg インタビューフォーム
ゼジューラ錠を飲み忘れた場合や、吐き出した、又は嘔吐した場合にはゼジューラの再投与は行わず、予定されている次回投与時に服用ください1) 。
2回分を一度に飲まないでください2) 。
(参考資料)
- ゼジューラ 適正使用の手引き
- ゼジューラ錠100mg 患者向医薬品ガイド
ゼジューラの高血圧の発現時期中央値の情報は以下の表のとおりです。あくまで中央値となりますので、ご注意ください。
■高血圧の発現時期中央値1)
発現時期 中央値 | 卵巣癌における 初回化学療法後 の維持療法 | 白金系抗悪性腫瘍剤 感受性の再発卵巣癌に おける維持療法 | 白金系抗悪性腫瘍剤 感受性のHRDを有する 再発卵巣癌 | ||||
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PRIMA試験 (海外データ) | NOVA試験* (海外データ) | 2001試験 | QUADRA試験 (海外第Ⅱ相試験) | 2002試験 | |||
ゼジューラ群 (n=484) | プラセボ群 (n=244) | ゼジューラ群 (n=367) | プラセボ群 (n=179) | ゼジューラ群 (n=19) | ゼジューラ群 (n=463) | ゼジューラ群 (n=20) | |
全Grade [範囲] | 56.5日 [1−589] | 84.0日 [15−393] | 29.0日 [-312*−947] | 57.0日 [1−453] | ― | 18.0日 [1−616] | 29.0日 [15−47] |
* NOVA試験では、ゼジューラ群と有害事象との因果関係が「Related」と判断された場合、ゼジューラ投与前に有害事象が発現していたとしてもゼジューラ投与後に発現した有害事象と定義していたため、発現時期が負の値となる場合がある。
(参考資料)
- ゼジューラ 適正使用の手引き
添付文書では嘔吐に対するプレメディケーションに関する記載はありませんが催吐性リスク分類をもとにご施設でご判断ください1)。
<催吐性リスク分類について>
日本癌治療学会の制吐薬適正使用ガイドライン2015年10月【第2版】ver.2.2ではゼジューラの記載はありません2)。
NCCNガイドライン2022年版3)においてゼジューラは、経口抗癌剤として中等度から高度の嘔吐リスク(嘔吐頻度30%以上)に分類されています。NCCNガイドラインでは嘔吐を予防するため、抗癌剤の服用前に5-HT3受容体拮抗薬(dolasetron、グラニセトロン、オンダンセトロン)の連日経口投与が推奨されています。必要であればday1〜4で6時間毎のロラゼパム*0.5~2mgの経口/静脈内/舌下投与を考慮します。また、H2受容体拮抗薬*又はプロトンポンプ阻害薬*投与も考慮と記載されています。
*ロラゼパム、H2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬は、「抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状」に対する適応を有していませんのでご注意ください4)。
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- 制吐薬適正使用ガイドライン2015年10月【第2版】ver.2.2:日本癌治療学会編集
http://www.jsco-cpg.jp/guideline/29.html(閲覧日:2022年6月10日) - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Antiemesis Version 2. March-23, 2022
- ゼジューラ 適正使用の手引き
白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌に対する維持療法を目的とした海外第Ⅲ相試験(NOVA試験)においてゼジューラを投与された患者さんの悪心・嘔吐の発現頻度及び有病率を解析しています。
悪心及び嘔吐はゼジューラの投与開始後早期に発現する傾向がみられ、これらの有害事象の発現頻度は経時的に低下しています1)。しかしながら、早期以外の時期にも発現していますので、ご注意ください。
参考)
■悪心1)
ゼジューラの投与1ヵ月目の悪心の発現頻度は61.9%(367例中227例)と高かったものの、2ヵ月目には5.3%(341例中18例)に低下し、3、4、5ヵ月目及び6ヵ月目以降は1.1%~2.7%でした。悪心の有病率はゼジューラ群、プラセボ群、両群ともに高かったものの、発現頻度の減少と比較して緩やかであるが経時的に低下しました。
■嘔吐1)
ゼジューラの投与1ヵ月目の嘔吐の発現頻度は19.6%(367例中72例)で、2ヵ月目には3.8%(341例中13例)に低下し、以降は試験期間を通して2.0~7.0%でした。ゼジューラ群の嘔吐の有病率は高かったものの、6ヵ月目以降を除き経時的に低下しました。
(参考資料)
- ゼジューラ 適正使用の手引き
ゼジューラ錠の粉砕の該当資料はありません。
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg インタビューフォーム
ゼジューラ錠を白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌に投与する際は、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いた検査により、相同組換え修復欠損を有することを確認する必要があります。
卵巣癌における初回化学療法後の維持療法、白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法で使用する場合、遺伝子検査は必須ではありません。
〈白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌〉1)
5.6 承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いた検査により、相同組換え修復欠損を有することが確認された患者に投与すること。
なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である:https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
国際産婦人科連合(FIGO)進行期分類Ⅲ期又はⅣ期の卵巣癌と診断され、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法で奏効が維持されている患者さんを対象としてください1)。
参考)
海外第Ⅲ相試験(PRIMA試験)2)での条件は以下になります。
この試験は白金系抗悪性腫瘍剤感受性の初回化学療法後の維持療法を目的としました。
対象は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を6~9サイクル受けた患者さん、3サイクル以上の化学療法後に完全奏効(CR)または部分奏効(PR)であることでした。
白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性の患者さんは除外されており、有効性・安全性は確立されていません。
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- González-Martín A et al.: N Engl J Med 2019; 381: 2391-2402, protocol.
再発卵巣癌の維持療法の目的でゼジューラを投与する際は、以下の条件1)を満たす必要があります。
・ 再発時の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法が奏効した患者さん
・ 白金系抗悪性腫瘍剤感受性*1の患者さん
維持療法で使用する場合にはさらに、直前、つまり最後の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法に対してCR(完全奏効)もしくはPR(部分奏効)である必要があります2)。
*1 白金系抗悪性腫瘍剤感受性の定義:最後から2番目の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法のPFI*2が6ヵ月以上であること。
*2 PFI (platinum free interval):白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による治療終了後から疾患進行までの期間2)。
(参考資料)
- ゼジューラ 適正使用の手引き
- ゼジューラ錠100mg インタビュフォーム
白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損(HRD)を有する再発卵巣癌の治療の目的でゼジューラを投与する際は、以下の条件1)を満たす必要があります。
・ 3つ以上の化学療法歴がある患者さん
・ 白金系抗悪性腫瘍剤感受性*1の患者さん
・ HRD陽性患者さん
なお、ゼジューラ錠の直前の治療が白金系抗悪性腫瘍剤以外であっても、ゼジューラ錠の適応となります。
最後から2番目の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法のPFI*2が6ヵ月以上、直前が白金系抗悪性腫瘍剤を含まない化学療法の場合においてもゼジューラ錠の適応となります。
*1 白金系抗悪性腫瘍剤感受性の定義:最後から2番目の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法のPFI*2が6ヵ月以上であること。
*2 PFI (platinum free interval):白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による治療終了後から疾患進行までの期間2)。
参考)
海外第Ⅱ相試験(QUADRA試験3))、国内第Ⅱ相試験(Niraparib-2002試験4))での条件は以下になります。
この2つの試験は、白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌の治療を目的としました。
対象は、HRD陽性で3又は4つの化学療法歴があり、直近に受けた白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法で白金系抗悪性腫瘍剤感受性を示した進行・再発性の高悪性度漿液性上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌の患者さんでした2)。
(参考資料)
- ゼジューラ 適正使用の手引き
- ゼジューラ錠100mg インタビュフォーム
- Moore KN et al.: Lancet Oncol. 2019; 20: 636-648.
- ゼジューラカプセル100mgの国内第Ⅱ相試験成績②(社内資料)(2020年9月25日承認、CTD 2.7.6.12)
ゼジューラ錠の添付文書では、いつからいつまでに維持療法をはじめなければならないという規定はありません1)。
直前の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法終了後に奏効したことを確認する必要があります。また、ゼジューラ錠は血液毒性(血小板減少・貧血・好中球減少)の副作用について注意喚起をしていますので、白金系抗悪性腫瘍剤の毒性や、休薬期間などを加味した上で投与の検討をお願いいたします。
海外第Ⅲ相試験 PRIMA試験3) | 初回化学療法後の維持療法 | 化学療法の最終サイクルの初日からランダム化まで12週間以内と設定していました。ランダム化当日に内服を開始することが推奨されるが、もし不可能な場合は7日以内に内服を開始することが望ましい。とされておりました。 |
海外第Ⅲ相試験 NOVA試験4) | 白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌に対する維持療法 | 直近の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法の後からランダム化まで8週間以内と設定していました。ランダム化後72時間以内に内服を開始することが規定されておりました。 |
国内第Ⅱ相試験 2001試験2) | 直近の白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法の後からランダム化まで8週間以内と設定していました。 |
※ランダム化までの期間がPRIMA試験では12週以内、NOVA試験では8週以内と異なりますが、PRIMA試験は化学療法の最終サイクルの初日(Day1)が起点、NOVA試験は化学療法の最終投与後が起点のため、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法が1サイクル3~4週であることを考慮すると、ほぼ同じ期間であると考えられます。
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- ゼジューラ 適正使用の手引き
- González‑Martín A, et al.: N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402. protocol.
- Mirza MR, et al.: N Engl J Med. 2016; 375(22): 2154-2164. protocol.
添付文書では、ベバシズマブ投与歴のある患者さんに対して規定はありません。
また、ベバシズマブとゼジューラ錠を併用した、有効性・安全性が確立しておりません。
参考)
白金系抗悪性腫瘍剤感受性の初回化学療法後の維持療法を目的とした海外第Ⅱ相試験(PRIMA試験1)2))の対象患者さんを以下に示します。
ベバシズマブの投与歴がない患者さんが対象とされました1)2)。
初回化学療法として白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法と併用でベバシズマブを投与後、有害事象等で維持療法としてのベバシズマブが投与されず、28日以上ベバシズマブが投与されていない患者さんは組み入れ可能とされ、7例(ゼジューラ群6例、プラセボ群1例)が治験薬を投与されました1)2)。
(参考資料)
- ゼジューラカプセル 審査報告書(2020年9月25日)
https://www.pmda.go.jp/drugs/2020/P20201008001/400256000_30200AMX00941_A102_1.pdf(閲覧日:2022年6月13日) - González-Martín A et al.: N Engl J Med 2019; 381: 2391-2402, protocol.
- ゼジューラカプセル 審査報告書(2020年9月25日)
添付文書には、PARP阻害剤の投与歴がある患者さんに対しての注意喚起はありません1)。
しかしながら「ゼジューラ適正使用の手引き」には「PARP阻害剤での治療を受けた患者さんにおける、本剤の有効性及び安全性は確立されていません。」と記載があります2)。
参考)
■各臨床試験の選択除外基準
海外第Ⅲ相試験(PRIMA試験)3)、海外第Ⅲ相試験(NOVA試験)4):
初回化学療法後の維持療法、白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法の海外臨床試験では、PARP阻害剤投与歴のある患者さんは除外されました。
海外第Ⅱ相試験(QUADRA試験)5):
白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌の海外臨床試験では、治験開始時はPARP阻害剤投与歴のある患者さんは除外されていませんでしたが、後にプロトコルが改訂され、PARP阻害剤の投与歴がある患者さんは除外されました。最終解析対象からも外されました。
国内第Ⅱ相試験(Niraparib-2001試験)6)、国内第Ⅱ相試験(Niraparib-2002試験)6):
2つの国内臨床試験では、PARP阻害剤投与歴のある患者さんは除外されました。
(参考資料)
- ゼジューラ錠100mg 添付文書
- ゼジューラ 適正使用の手引き
- González‑Martín A, et al.: N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402. protocol.
- Mirza MR, et al.: N Engl J Med. 2016; 375(22): 2154-2164. protocol.
- ClinicalTrials.gov, NCT02354586. Study Protocol. https://clinicaltrials.gov/ProvidedDocs/86/NCT02354586/Prot_000.pdf (閲覧日:2022年6月13日)
- ゼジューラ錠100mg インタビューフォーム
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