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投与基準ポケットガイド
カボメティクス錠投与前のチェックシート
腎細胞がんの治療でカボメティクスを服用される方へ
カボメティクス治療日誌
腎細胞がんでカボメティクスとニボルマブによる併用治療を受けられる患者さんのための治療日誌
腎細胞がんの治療でカボメティクスとニボルマブの併用治療を受けられる方へ
＜腎細胞癌・肝細胞癌共通＞
開始用量を減量した場合の有効性及び安全性は確認されていません。
1回60mgから1日1回連日経口投与を開始してください。
その後、患者の状態により適宜（20mgずつ）減量を行い、患者毎に適切な用量を投与してください1）。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
本剤の20mg錠と60mg錠のヒト生物学的同等性試験は実施しておらず、両製剤間の生物学的同等性は確認していません。
そのため、60mgを投与する際には、20mg錠を使用しないようご注意ください。
60mgを投与する際には、60mg錠を1錠使用してください。
20mgを3錠使用しないようにしてください。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
電子添文上、前治療薬の休薬に関しては規定がございません。前薬切り替え時の休薬期間についてはご施設にてご判断をお願いいたします1）。
ご参考までに、臨床試験の除外基準をご紹介します。
【腎細胞癌】2）
＜国際共同第Ⅲ相試験（XL184-308試験（METEOR試験））＞
・ランダム化前2週以内にいずれかの低分子キナーゼ阻害剤の投与を受けた患者は除外
・ランダム化前4週以内にいずれかの抗悪性腫瘍作用を有する抗体の投与を受けた患者は除外
＜国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2001試験）＞
・初回投与前14日以内にいずれかの低分子キナーゼ阻害剤の投与を受けた患者は除外
・初回投与前28日以内にいずれかの抗悪性腫瘍作用を有する抗体の投与を受けた患者は除外
【肝細胞癌】2）
＜国際共同第Ⅲ相試験（CELESTIAL試験（XL184-309試験））＞
・ランダム化前2週間以内に抗悪性腫瘍作用を有する薬剤（治験薬を含む）の投与を受けた患者は除外
＜国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2003試験）＞
・初回投与前14日以内に抗悪性腫瘍作用を有するいずれかの薬剤の投与を受けた患者は除外
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
- カボメティクス錠20mg・60mg インタビューフォーム
飲み忘れた場合は、飲み忘れに気づいたタイミングにより、次のように対応するよう指導してください。
- 次の投与まで12時間以上：直ちに服用する。
- 次の投与まで12時間以内：服用せず、次の投与のタイミングで1回分服用する。
過量服用した場合は、直ちに主治医へ連絡するよう指導してください。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
開始用量を減量した場合の有効性及び安全性は確認されていません。
ニボルマブ（遺伝子組み換え）を併用する場合は、1日1回40mgから開始してください。
その後、患者の状態により適宜（20mgずつ）減量を行い、患者毎に適切な用量を投与してください1）。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
カボメティクスの肝細胞癌に対する効能又は効果は「がん化学療法後に憎悪した切除不能な肝細胞癌」です。一次治療として化学療法が行われた後の患者がカボメティクス投与の対象となります。
なお、電子添文に記載されている国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2003試験）においては、ソラフェニブの治療歴を有する患者20例のコホートAでのみ検証的な臨床試験の成績を得ています。
また、国際共同第Ⅲ相試験（CELESTIAL試験（XL184-309試験））ではソラフェニブの投与歴があることが必須とされておりました。
これらをご理解いただき、適応患者を選択いただくよう、電子添文上でも記載しております1）。
なお、保険については支払先の審査機関等にご確認ください。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
電子添文上腎機能障害患者・透析患者に対する注意喚起はありません。
腎機能障害の程度に応じた初回用量の規定はありません。
電子添文の7.2の減量基準を元に減量、休薬、中止のご判断をお願いいたします。
＜電子添文記載、腎機能障害患者における薬物動態（外国人データ）＞
本剤（カプセル剤）60mgを軽度腎機能障害患者[eGFR（mL/min/1.73m2）が60以上89以下]10例又は中等度腎機能障害患者[eGFR（mL/min/1.73m2）が30以上59以下]10例に投与したとき、腎機能正常被験者10例と比較して、Cmaxの幾何平均値はそれぞれ19％及び3％増加し、AUCinfの幾何平均値はそれぞれ30％及び6％増加しました。
なお重度腎機能障害患者[eGFR（mL/min/1.73m2）が29以下]に与える影響については検討していません1）。
＜透析の除去率＞
透析等による除去率はインタビューフォーム上「該当資料なし」となっており、情報がございません2）。カボザンチニブの血漿蛋白結合率が99.7％以上である点を考慮すると、血液透析では除去されないと考えられます。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
- カボメティクス錠20mg・60mg インタビューフォーム
肝機能障害患者に投与する際には、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあるため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意してください。
重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していないため、このような患者における安全性は確認されていません。
なお、Cabozantinib-2003試験及びCELESTIAL試験では、軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害を有する肝細胞癌患者を対象として、有効性及び安全性を確認しました1）。
電子添文の7.2の減量基準を元に減量、休薬、中止のご判断をお願いいたします2）。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の少なくとも28日以上前に本剤の投与を中断することを検討してください。
外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断してください。
【腎細胞癌】
国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2001試験）及び国際共同第Ⅲ相試験（METEOR試験）では、大手術による創傷は本剤投与の1ヵ月前までに完全に治癒していなければならない［軽微な手術（例：単純切除術、抜歯）による創傷は本剤投与の10日前までに完全に治癒していること］としていました。
【肝細胞癌】
国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2003試験）及び国際共同第Ⅲ相試験（CELESTIAL試験）では、大手術による創傷は本剤投与の1ヵ月前までに完全に治癒していなければならない［軽微な手術（例：単純切除術、抜歯）による創傷は本剤投与の7日前までに完全に治癒していること］としていました。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないでください。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
電子添文上、「適宜減量」の記載でございます。ただし、電子添文7.2の副作用発現時の休薬、減量又は中止基準の目安では、場合によっては「休薬前の用量まで再増量可」のケースもございます1）。
各副作用の状況に応じ、ご対応ください。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
腎細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性を検討した臨床試験では、本剤単独投与の場合は1日1回60mg、ニボルマブと併用する場合は1日1回40mgから開始し、副作用の発現状況に応じて、用量調節（休薬、減量又は中止）を実施することとしていました。
【単独使用】
国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2001試験）では、有害事象により本剤を減量した患者は85.7％、休薬した患者は77.1％、平均1日用量の中央値は26mgでした。また、海外第Ⅲ相試験（METEOR試験（XL184-308試験））では、本剤群の63.7％が有害事象により減量を要し、本剤の平均1日投与量の中央値は43mgでした。海外第Ⅱ相試験（CABOSUN試験（A031203試験））では、本剤の平均1日投与量の中央値は50.3mgでした。
【ニボルマブ（オプジーボ®）併用】
国際共同第Ⅲ相試験（CA2099ER試験）では、有害事象により本剤を減量した患者は50.6％、休薬した患者は68.1％、本剤の平均1日投与量の中央値は29.37mgでした。日本人集団では、本剤の平均1日投与量の中央値は21.41mgでした。
なお、開始用量を減量した場合の有効性及び安全性は確認されていません。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
腎細胞癌の適正使用の手引きでは、注意が必要な副作用として、手足症候群（手掌・足底発赤知覚不全症候群、PPES）、下痢、高血圧、蛋白尿、肝不全、肝機能障害、疲労、倦怠感、無力症を上げております。
肝細胞癌の適正使用の手引きでは、注意が必要な副作用として、手足症候群（手掌・足底発赤知覚不全症候群、PPES）、下痢、高血圧、肝不全、肝機能障害、肝性脳症、疲労、倦怠感、無力症、蛋白尿を上げております。
＜投与前及び投与中に注意すること＞
・本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に以下を実施してください1）。
−血圧測定
−尿蛋白の観察
−肝機能検査
−膵酵素を含む検査
−血液学的検査
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
本薬の臨床試験及び海外での製造販売後の使用経験において骨壊死の発現が報告されております。
電子添文では、「報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて患者に対して適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること1）。」と注意喚起しています。
本薬投与との因果関係が否定できない重篤な骨壊死が認められていること、及び既存の血管新生阻害剤（スニチニブ、パゾパニブ等）において骨壊死は既知のリスクであることを考慮すると、本薬の投与により骨壊死の発現が想定されることから注意が必要である、とされ注意喚起にいたっております2）。
骨壊死の発現機序として、骨のターンオーバー抑制、免疫機能障害、血管形成抑制等が考えられるものの、現時点で本剤投与による骨壊死の発症機序は明確ではなく、明確なリスク因子も特定されていないと考えられています2）。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
- カボメティクス錠20mg・60mg 審査報告書2020年3月25日 p58.
電子添文には嘔吐に対するプレメディケーションに関する記載はございませんが催吐性リスク分類をもとにご施設でご判断ください。
＜催吐性リスク分類について＞
日本癌治療学会の制吐薬適正使用ガイドライン2015年10月【第2版】ver.2.2でcabozantinibと英語で記載されており、催吐頻度10～30％の軽度（催吐性）リスクに分類されております1）。
（参考資料）
- 制吐薬適正使用ガイドライン2015年10月【第2版】ver.2.2：日本癌治療学会編集
ニボルマブ併用下の有効性・安全性を評価した国際共同第Ⅲ相試験（CA2099ER試験）の患者全体では、甲状腺機能低下症、リパーゼ増加の発現割合が高いことが示されました。
本試験の日本人集団では、リパーゼ増加、高血圧、発疹の発現割合が高いことが示されました1）。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
【腎細胞癌】【単独使用】1）
本剤単独投与では、日本人を対象とした国内第Ⅱ相試験（Cabozantinib-2001試験）では手掌・足底発赤知覚不全症候群（PPES）、蛋白尿、肝機能異常の発現割合が高いことが示されました。
【腎細胞癌】【ニボルマブ（オプジーボ®）併用】1）
ニボルマブとの併用では、国際共同第Ⅲ相試験（CA2099ER試験）の日本人患者において、高血圧、蛋白尿、肝機能異常、血小板数減少の発現割合が高いことが示されました。
【肝細胞癌】1）
日本人では手掌・足底発赤知覚不全症候群、高血圧、血小板数減少、AST増加、甲状腺機能低下症が多くみられました。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
電子添文上、8.重要な基本的注意とその理由8.5に「創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断すること。外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること1）。」と記載しております。
また、8.6に「本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があるので、投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて患者に対して適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限りすませておくよう指導すること1）。」と注意喚起しております。
具体的な期間については弊社で規定はございませんので、ご施設でご判断をお願いいたします。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
カボメティクス錠を懸濁して投与することは、承認外の用法となります。懸濁したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。参考情報はインタビューフォームをご参照ください。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg インタビューフォーム
動物を用いた検討において、最大臨床用量（60mg/日）における曝露量（AUC）よりも低い用量で生殖毒性が認められています。妊婦に対して本剤を投与した臨床試験データはありません。妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。
授乳はしないことが望ましいです。ラットの出生前及び出生後の生殖毒性試験で授乳期に本剤を母動物に投与したとき、出生児の血漿中に本剤が検出されています。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg インタビューフォーム
カボメティクスの服用は空腹時です。「食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。」と電子添文に記載されています1）。
食事の影響を検討した海外第Ⅰ相試験（XL184-004試験）では、高カロリー高脂肪食（総カロリー約800～1000kcalのうち脂質を約50％の割合で含む）摂取後に本剤（カプセル剤）140mgを単回経口投与しております2）。結果、空腹時と比較して、食後投与ではCmaxは41％、AUCinfは57％増加しました1）。
高カロリー高脂肪食以外と検討した成績がございませんので、カボメティクス服用前後にお菓子やジュースを摂取した場合、影響がどの程度出るかはわかりかねます。
電子添文上、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用を避けていただくようお願いしております。
こちらを元に最終的にはご施設様にてご判断ください。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
- カボメティクス錠20mg・60mg 審査報告書2020年3月25日 p24.
外国健康成人を対象とした臨床試験において、本剤60mg錠を単回投与した時の終末相の消失半減期の平均値は111時間でした1）。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
該当する資料は、ございません1）。
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg インタビューフォーム
本剤は消化管のpHに影響を及ぼす薬剤と併用可能です。健康成人を対象にプロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾール40mgを1日1回6日間反復投与時に本剤（錠剤）100mg注）を併用投与したとき、カボザンチニブのCmax及びAUCinfに対する影響は認められませんでした（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は、単独投与の場合は1回60mg、ニボルマブとの併用投与の場合は1回40mgです。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
本剤の投与により手足症候群があらわれることがあります。
初期徴候又は症状として、ピリピリ感、しびれ感及び軽度の発赤又は過角化などがあります。
また、発現初期には疼痛、対称性の発赤及び手掌・足底の腫脹などがみられます。
手指側面又は爪周囲部分にも症状があらわれる可能性があります。
症状の重症化を避けるため、低刺激性の保湿クリームの使用、乾燥した皮膚への軟膏塗布、SPF（サンプロテクションファクター）値30以上の日焼け止めの使用、手足を温水へ浸さないようにする、手足の感圧部分の保護、外傷の予防及び手掌・足底の乾燥状態の保持を目的とした綿製手袋及び靴下の使用など適切な予防処置を必ず行ってください。
手足症候群が認められた場合は、尿素クリーム及びステロイド外用剤による治療を行い、重症度に応じて本剤を休薬、減量又は中止してください1）。
参考情報：重篤副作用疾患別対応マニュアル 手足症候群（令和元年9月改定 厚生労働省）
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1q01_r01.pdf
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
本剤の投与により蛋白尿があらわれることがあります。
投与期間中は定期的に尿検査を行ってください。
尿蛋白クレアチニン比（UPCR）に応じて、以下のように対応してください1）。
＞1かつ＜3.5mg/mg
再検査でUPCR＞2mg/mg又は24時間蓄尿で尿蛋白＞2g/24hの場合は、本剤を減量又は休薬してください。
UPCR＜2mg/mgに低下した場合は減量して継続してください。
減量後もUPCR＞2mg/mgが持続する場合は、UPCR＜2mg/mgに低下するまで本剤を休薬することを考慮してください。
休薬後は、減量して本剤の投与を再開してください。
≧3.5mg/mg
UPCR≧3.5mg/mgの場合、本剤を休薬してください。
再検査でUPCR≧3.5mg/mgの場合、本剤の休薬を継続し、UPCRを確認してください。UPCR≦2mg/mgに低下した場合は、本剤を減量して再開してください。
参考情報:重篤副作用疾患別対応マニュアル ネフローゼ症候群（平成30年6月改定 厚生労働省）
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1e33.pdf
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
本剤の投与により肺塞栓症、深部静脈血栓症、虚血性脳卒中等の血栓塞栓症があらわれることがあります。
致命的な肺塞栓症又は深部静脈血栓症が認められた患者では、本剤の投与を中止してください。
抗凝固療法中は、出血のリスク及び出血の徴候をモニタリングしてください1）。
参考情報：重篤副作用疾患別対応マニュアル 血栓症（血栓塞栓症、塞栓症、梗塞）（令和3年4月改定 厚生労働省）
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1f21-r03.pdf
（参考資料）
- カボメティクス錠20mg・60mg 適正使用の手引き
本剤は、主に薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、CYP3Aの阻害作用又は誘導作用を有する薬剤と併用する際には注意してください。
電子添文の「10.相互作用」「16.7 薬物相互作用」の項もあわせてご参照ください。
（参考資料）
カボメティクス錠20mg・60mg 電子添文
各ボタンはくすりの適正使用協議会サイトにリンクします。
- 「くすりのしおり」は、くすりの適正使用協議会が定めた基本フォーマットに従って作成しております。 詳しくは、「くすりのしおり」トップページをご参照下さい。
- 「くすりのしおり」は作成時点の電子添文に基づいておりますが、電子添文に記載された全ての情報を網羅してはおりません。服薬指導資料を作成される際には、最新の電子添文などをご確認いただき、その患者さんにとって必要な注意事項や、医療機関の実情に合わせて加筆修正のうえ、ご利用下さいますようにお願い申し上げます。
- 「くすりのしおり」の利用によって、直接または間接的に損害が生じても、弊社はいかなる責任も負いません。
