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会員限定 試験の概要 | 海外第Ⅲ相検証試験(NOVA試験)(国際共同試験、海外データ)

海外第Ⅲ相検証試験(NOVA試験)(国際共同試験、海外データ)

本試験には、一部国内の承認内容と異なる用法及び用量の情報が含まれていますが、承認時評価資料のため掲載しました。

試験の概要

目的 プラチナ製剤を含む化学療法が奏効したプラチナ製剤感受性再発卵巣癌患者を対象に、プラセボに対するゼジューラの維持療法としての有効性(優越性)を検証し、安全性及び忍容性を評価する
試験の種類 第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化(2:1)、プラセボ対照試験、検証試験
対象・例数 プラチナ製剤を含む化学療法が奏効したプラチナ製剤感受性再発卵巣癌患者553例 【主な選択基準】
  • 18歳以上の女性患者
  • gBRCA検査に同意する患者
  • 組織学的に卵巣癌、卵管癌、又は原発性腹膜癌と診断された患者 等
【主な除外基準】
  • 直近の化学療法の最終2サイクル開始時以降に腹水ドレナージを受けた患者
  • 治験薬投与開始前1週間以内に、骨髄の20%を超える範囲に緩和的放射線療法を受けた患者
  • 以前の化学療法によるGrade 3以上の毒性が持続している患者 等
投与方法 ゼジューラ300mg(3×100mgカプセル)又はプラセボ(ゼジューラと外観が合致するカプセル3個)を28日間を1サイクルとして、1日1回経口投与した。
患者への投与は、RECIST第1.1版及び臨床基準に基づいて判断する進行(PD)、忍容不能な毒性、同意撤回、追跡不能又は死亡のいずれか早い時点まで継続した。
【主な休薬基準】
  • 血小板数100,000/μL未満 ・ヘモグロビン値8g/dL未満 ・好中球数1,000/μL未満
評価項目 主要評価項目 無増悪生存期間(PFS)
副次評価項目 最初の後治療開始までの期間(TFST)、化学療法終了から後治療開始までの期間(CFI)、後治療での無増悪生存期間(PFS2)、2番目の後治療開始までの期間(TSST)、患者報告アウトカム(PRO)の経時的変化〔Functional Assessment of Cancer Therapy–Ovarian
Symptom Index(FOSI)、European Quality of Life Scale, 5-Dimensions(EQ-5D-5L)及びニューロパチーに関する質問票を含む〕及び全生存期間(OS)、安全性及び忍容性
解析計画 Time-to-event型の有効性の主要評価項目と副次評価項目については、層別割付因子を層とした層別ログランク検定を用いて比較した。カイ二乗ログランク統計量を用いて両側有意水準でp値を算出し、p値が0.05未満の場合に統計学的に有意であるとした。層別Cox比例ハザードモデルを用いて、ハザード比(HR)及び両側95%信頼区間(CI)を算出した。Kaplan-Meierプロットを作成し、Kaplan-Meier法を用いて中央値とその両側95%CI、6、12、18、24及び30ヵ月での生存関数とその両側95%CIを算出するとともに、イベント数及び打ち切り数を算出した。なお、中央値の両側95%CIはBrookmeyer-Crowley法を用いて算出した。
PFSについて、各コホート(gBRCA変異陽性コホート及びgBRCA変異陰性コホート)内で、第一種の過誤確率を片側有意水準0.025に制御した。gBRCA変異陰性コホート内で、階層的な検定手順を適用し、相同組換え修復欠損(HRD)陽性腫瘍を有すると判定された患者群において、片側有意水準0.025の層別ログランク検定を用いて統計学的に有意な差が認められるかどうかを評価し、統計学的に有意な結果が得られた場合、gBRCA変異陰性コホート全体を同じ方法で評価した。
FOSIスコアの解析は、固定共変量及びランダム共変量に対して調整した混合効果成長曲線モデル(個々の変化、ベースラインの被験者背景及び3つの層別因子)を用いた。EQ-5D-5L及び視覚的アナログ尺度(VAS)のスコアの解析には、FOSIと同様の方法を用いた。治験薬投与と順序応答との関連性については、Pearsonのカイ二乗検定を用いて、ニューロパチーに関する質問票の個々の項目ごとに解析した。
有害事象は、MedDRA第18.0版の器官別大分類(SOC)、基本語(PT)、NCI CTCAE第4.02版の毒性グレード及び治験薬との因果関係別に集計した。また、血液学的検査及び血液生化学検査の結果を、ベースラインからの変化量及び変動値に基づき解析した。なお、特に注目すべき有害事象として、本剤又は他のPARP阻害剤における既知の安全性プロファイルに基づき、骨髄抑制事象(血小板減少症、貧血、好中球減少症)等が選択された。
主要評価項目のサブグループ解析:年齢、人種、地域、前治療歴別、また、myChoice® HRD検査及び腫瘍のBRCA変異の有無別にPFSを評価した。
(データカットオフ日:2016年5月30日、安全性は2017年9月15日)

ニラパリブ海外第Ⅲ相検証試験NOVA試験(社内資料、承認審査時評価資料)
Mirza MR et al., N Engl J Med 2016;375:2154-2164
本試験はTesaro社の資金提供により実施され、著者に同社社員1名及び同社より講演料、コンサルタント料等の受領者3名が含まれる。

ゼジューラの用法及び用量
通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与する。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が150,000/μL以上の成人にはニラパリブとして1日1回300mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。