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会員限定 ザクラス 薬物動態

Last Update:2017.04

1.単回投与での検討4)

健康成人26例にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠又はアジルサルタン20mg及びアムロジピンとして5mg(単剤併用)をクロスオーバー法で絶食下に単回投与した。

(1)血漿中濃度

アジルサルタン未変化体、代謝物M−Ⅰ、代謝物M−Ⅱ及びアムロジピン未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった。

血漿中濃度

(2)生物学的同等性

アジルサルタン、アムロジピンのいずれにおいても、AUC及びCmaxの幾何平均値の比(配合錠/単剤併用)の両側90%信頼区間は、生物学的同等性基準(80~125%)の範囲内であり、配合錠投与と単剤併用投与は生物学的に同等であることが示された。

生物学的同等性

2.高齢者での検討

(1)アジルサルタン単剤投与(外国人データ)5)

健康な高齢者24例(65歳以上85歳以下)及び非高齢者24例(18歳以上45歳以下)にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復投与した時、高齢者のCmax、AUC(8日目)は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6%、9.0%減少した。

(2)アムロジピン単剤投与6)

高齢高血圧症患者6例(平均年齢79.7歳)にアムロジピンとして5mgを単回投与及び1日1回8日間反復投与した時、若年健康者6例(平均年齢22.3歳)と比較して単回投与時のCmax、AUC、反復投与最終時のCmaxのいずれも有意に高値を示したが、Tmax及びT1/2に有意差は認められなかった。

3.食事の影響7)

健康成人12例に絶食下又は朝食後にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠をクロスオーバー法で単回投与したときのアジルサルタン未変化体、アムロジピン未変化体の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、食事による影響はみられなかった。

食事の影響

4.腎機能障害時の検討8)9)

アジルサルタン単剤投与
腎機能障害の程度が異なる高血圧症患者(eGFR※4が15~30未満の重度腎機能障害者4例、30~60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常~軽度腎機能障害者8例)にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復投与した時、正常~軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.3%、16.7%増加し、重度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ8.9%、39.3%増加した。また、腎機能障害を伴う高血圧症患者にアジルサルタン10~40mg(10mgより開始)を1日1回10週間投与した時、中等度腎機能障害者と比較して重度腎機能障害者のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1~61.3%増加し、重篤な腎機能障害者(eGFR※4が15未満)のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0~91.9%増加した。

※4: 男性のeGFR(mL/min/1.73m2)=194×Cr−1.094×Age−0.287
女性のeGFR(mL/min/1.73m2)=194×Cr−1.094×Age−0.287×0.739

5.肝機能障害時の検討

(1)アジルサルタン単剤投与(外国人データ)10)

軽度~中等度肝機能障害者(Child−Pugh※5スコアが5~6の軽度肝機能障害者8例、7~9の中等度肝機能障害者8例、計16例)及び健康成人(16例)にアジルサルタンメドキソミル※6として40mgを5日間反復投与した時、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のCmaxは7.7%減少、AUCは27.9%増加、中等度肝機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.9%、64.4%増加した(「慎重投与」の項参照)。

※5: ビリルビン、アルブミン、PT(プロトロンビン時間)又はINR(国際標準化比)、肝性脳症、腹水の状態からスコア化する分類
※6: アジルサルタンのプロドラッグ体(国内未承認)

(2)アムロジピン単剤投与11)

肝硬変患者(Child分類A、B、計5例)にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した時、健康成人と比較して投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2は若干延長し、AUCはやや高値を示したが、いずれも有意差は認められなかった。

6.代謝

(1)アジルサルタン(in vitro12)

1) アジルサルタンは脱炭酸によりM−Ⅰに、O−脱エチル化によりM−Ⅱに代謝された。アジルサルタンは主にCYP2C9によりM−Ⅱに代謝された。
なお、M−Ⅰ及びM−ⅡのAT1受容体結合阻害作用はいずれも未変化体の約1/1,000であった。
2) アジルサルタンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4 を阻害せず、CYP3Aを誘導しなかった。
アジルサルタン(in vitro)

(2)アムロジピンベシル酸塩13)

アムロジピンは主にCYP3A4により代謝され、尿中には未変化体のほかに9種類の代謝物が認められている。

アムロジピンベシル酸塩

7.排泄7)

健康成人12例にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下で単回投与したときの累積尿中排泄率は以下のとおりであった。

排泄
注意 【用法・用量】

成人には1日1回1錠(アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。

【使用上の注意】(抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(3)  重篤な腎機能障害のある患者
(4)  肝機能障害のある患者
2.重要な基本的注意
(3)  アジルサルタンは、高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。
(4)  アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。
4) アジルサルタン/アムロジピン配合錠の薬物動態試験成績(単回投与)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB14E735]
5) アジルサルタンの薬物動態試験成績(年齢、性別及び人種の検討)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C132]
6) 桑島巌,Geriat Med. 1991; 29(6): 899 [HB14B269]
7) アジルサルタン/アムロジピン配合錠の薬物動態試験成績(食事の影響の検討)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB14E736]
8) アジルサルタンの腎機能障害患者における薬物動態試験成績(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C129]
9) アジルサルタンの臨床試験成績(腎障害患者を対象とした一般臨床試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C130]
10) アジルサルタンの肝機能障害者における薬物動態試験成績(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C131]
11) 足立幸彦 他, 薬理と治療. 1991; 19(7): 2923 [HB14B268]
12) アジルサルタンの代謝に関する検討(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C128]
13) Beresford AP, et al.: Xenobiotica. 1988; 18(2): 245 [HB10B189]

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

薬効薬理