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■概略の致死量
マウス、ラット及びイヌを用いてそれぞれ最長13、26及び52週間の反復投与毒性試験を実施した。
反復投与毒性試験で認められた主な所見として、本薬の中枢神経系（CNS）への作用に関連した症状、齧歯類の代謝や排泄に関連した肝臓及び腎臓における変化がみられた。各動物における最長の反復投与毒性試験であるマウス13週、ラット26週及びイヌ52週間毒性試験における無毒性量は、それぞれ50mg/kg/日、10mg/kg BID及び7.5mg/kg/日であった。
雌雄ラットにボルチオキセチンを毒性用量（60mg/kg BID）まで投与した結果、受胎能、交配行動、生殖器官又は精子形態及び運動性に影響は認められなかった。さらに、マウス、ラット及びイヌの反復投与毒性試験においても、生殖器官や関連した内分泌系組織に病理組織学的所見は認められなかった。
ラット（最高用量80mg/kg BID）及びウサギ（最高用量15mg/kg BID）にボルチオキセチンを投与した結果、妊娠パラメータへの影響や奇形の誘発、胎児生存率への影響はみられなかった。60mg/kg BID以上の用量を投与したラット及び5mg/kg BID以上の用量を投与したウサギにおいて胎児体重への影響が認められた。また、骨化遅延がラットやウサギにみられた（5～80mg/kg BID）。これらの変化は、胎児の軽微な発育遅延を示唆する所見と考えられた。
ボルチオキセチンを最高用量60mg/kg BID投与した母動物から生まれた出生児に体重減少及び体重増加量抑制がみられた。母体毒性が認められなかった用量でも出生児の発育に影響が認められた。発育への影響として、出生児の死亡率上昇、体重増加の抑制、開眼の遅延などが認められた。これらの所見は出生児の全身状態の軽微な衰弱を反映するものであり、吸乳行動が弱いために胃内に乳がない状態を引き起こし、さらなる状態悪化を招いた可能性、あるいは、ボルチオキセチンが母動物に育児放棄させるような影響を与えて新生児の成長に対して間接的に影響を与えた可能性が考えられた。
細菌を用いる復帰変異原性試験、ヒト末梢血リンパ球を用いるin vitro染色体異常試験及びラットを用いるin vivo小核試験（0、125、250及び305mg/kg/日）のいずれの試験においても、本薬は遺伝毒性を示さなかった。
マウス（雄：0、5、15及び50mg/kg/日、雌：0、10、30及び100mg/kg/日）及びラット（雄：0、2、7及び20mg/kg BID、雌：0、5、15及び40mg/kg BID）を用いた2つのがん原性試験において、本薬の24ヵ月発がん性を検討した。
これらのがん原性試験の結果、高用量群（雄ラット、20mg/kg BID；雌ラット、40mg/kg BID；雄マウス、50mg/kg/日）の雌雄ラットと雄のマウスで肝細胞腺腫の発生率上昇が認められた。これらの用量は最大耐用量（MTD）又はMTDを上回る用量と考えられ、持続的な肝毒性を示唆する変化が認められた。いずれの動物種においても、肝胆道系における結晶析出及びこの結晶性物質の刺激に対する反応とみられる二次的な炎症性変化がみられた。
雄ラットでは、腸間膜リンパ節における良性血管腫の発現頻度の上昇が認められ、これは血管腫様過形成の発現頻度上昇を伴っていた。ラットは血管増殖性の刺激に対する感受性が高いため、この良性の腫瘍性変化はラットに特異的なものと考えられる。
主に高用量群の雌ラットで、数例の直腸ポリープ状腺腫が認められた。溶媒として投与したヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）は、ラットの大腸粘膜に対して成長促進作用があり、大腸上皮の過形成及び炎症並びにラット特異的な大腸ポリープ状腫瘍を発生させることが知られている。今回の試験でも溶媒対照薬を含むすべての投与群で大腸粘膜の過形成が認められたことから、上記の直腸ポリープ状腫瘍は、HP-β-CDによって誘発された粘膜の炎症や過形成に関連したものであり、本薬投与に起因したものではないと考えられた。
生後21日の幼若ラットに20mg/kg BID又は40mg/kg BIDの用量でボルチオキセチンを10週間投与した結果、血液学的検査、血液生化学及び尿検査のパラメータに軽微な変化が認められた。
行動評価では、本薬を投与したすべての雄ラットで活動量の上昇がみられ、さらに40mg/kg BIDでは雄ラットで聴覚刺激に対する反応性が上昇した。また、肝臓及び腎臓で小葉中心性の軽度の肝細胞肥大及び空胞化並びに腎皮髄境界部の軽度の鉱質沈着などの病理組織学的変化が認められた。いずれの所見にも部分的あるいは完全な回復性がみられた。
40mg/kg BIDの用量でボルチオキセチンを雌幼若ラットに10週間投与後、交配・妊娠させ、出産させたところ、出生児の生後1～7日間の生存率は低かった。この投与群の出生児は体重、体温が低値を示し、乳の胃内残留量がわずかであるかまったく残っていない傾向がみられた。
しかし、剖検時には肉眼的異常所見は認められなかった。幼若ラットを用いた試験では、成熟ラットを用いた反復投与毒性試験及び生殖発生毒性試験の結果と質的に異なる新規所見はなかった。
Han Wistar系ラットを用い、13週間毒性試験及び4週間回復性試験の一部として免疫毒性評価を行った。リンパ球イムノフェノタイピング及びナチュラルキラー細胞機能について評価し、ボルチオキセチンはこれらの免疫学的項目に影響を及ぼさないことが示された。
本薬を用いた独立した依存性試験は実施していない。in vitro受容体結合性及び有効性プロファイル、in vivo試験における強化効果に関連するような所見、薬物動態学的特性、並びに投薬終了後の経過観察に基づいて、独立したin vivo薬物乱用性試験は必要ないと判断した。
本剤の効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む使用上の注意等は「電子添文」をご参照ください。
Last Update:2023.10
