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会員限定 タケキャブ錠 安全性薬理試験及び毒性試験

Last Update:2019.08

安全性薬理試験及び毒性試験

1.安全性薬理試験39)

(1)中枢神経系に対する作用

ラットにおけるボノプラザンフマル酸塩(ボノプラザンとして0、30、100及び600mg/kg)単回経口投与後の一般症状及び行動の観察において、100mg/kg以上で散瞳がみられ、600mg/kgでは中枢抑制を示唆する変化がみられ、6例中1例が死亡した。

(2)心血管系に対する作用

ボノプラザンフマル酸塩(ボノプラザンとして0、0.5、5及び50μg/mL)のhERG電流阻害を検討したところ、0.5μg/mL以上の濃度で有意にhERG電流を阻害した(IC50値は4.8μg/mL)。また、無麻酔イヌにおける血圧、心拍数及び心電図については、いずれも20mg/kgまで明らかな作用を示さなかった。

(3)呼吸系に対する作用

ラットにおけるボノプラザンフマル酸塩(ボノプラザンとして0、30、100及び600mg/kg)単回経口投与後の呼吸数、一回換気量、分時換気量及びenhanced pause(Penh:気道収縮の指標)を検討したところ、600mg/kg投与後4及び8時間に一回換気量及び分時換気量の低値がみられ8例中4例が死亡した。死亡例のうち1例にPenhの高値が死亡前にみられたが、死因との関係は明らかではなかった。

2.毒性試験

(1)単回投与毒性試験40)

単回投与毒性試験の表

(2)反復投与毒性試験41)

反復投与毒性試験の表

(3)生殖発生毒性試験42)

生殖発生毒性試験の表

(4)その他の毒性試験

1)遺伝毒性試験43)

細菌(大腸菌及びネズミチフス菌)を用いる復帰突然変異試験、チャイニーズハムスター肺(CHL)細胞を用いるin vitro 染色体異常試験及びラット小核試験のいずれの試験においても遺伝毒性は認められなかった。

2)がん原性試験44)

マウス(ボノプラザンとして0、6、20、60及び200mg/kg/日)及びラット(ボノプラザンとして0、5、15、50及び150mg/kg/日)で24ヵ月間がん原性を検討した。
マウスでは、胃の神経内分泌細胞腫瘍(6mg/kg以上の雄、60及び200mg/kgの雌)、肝細胞腺腫の増加(20mg/kg以上の雄、60及び200mg/kgの雌)、肝細胞癌の増加(60及び200mg/kgの雄、200mg/kgの雌)がみられた。また、少数例であるが胃の腺腫(200mg/kgの雌雄)がみられた。
ラットでは、胃の神経内分泌細胞腫瘍(カルチノイド)の増加(5mg/kg以上の雌雄)、肝細胞腺腫の増加(50及び150mg/kg群の雌雄)、肝細胞癌(50mg/kgの雄、150mg/kgの雌雄)がみられた。また、少数例であるが肝細胞・胆管細胞腺腫(50mg/kgの雄)あるいは肝細胞・胆管細胞癌(150mg/kgの雄)がみられた。

3)局所刺激性試験45)

ウサギ静脈刺激性試験では局所刺激性はみられなかった。ウサギ静脈周囲刺激性については回復性のある軽微な変化がみられた。

4)光毒性試験46)

へアレスマウスを用いたin vivo 光毒性試験では光毒性はみられなかった。

5)代謝物M-Ⅳ-Sulの安全性評価47)

代謝物であるM-Ⅳ-Sulの安全性について、ラットにおける2及び13週間皮下投与毒性試験、復帰突然変異試験、in vitro 染色体異常試験、ラット小核試験、ラット胚・胎児発生試験及び光毒性試験を実施した。その結果、変異原性、催奇形性作用及び光毒性はみられなかった。


39)ボノプラザンの薬理試験成績(安全性薬理試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019658]
40)ボノプラザンの毒性試験成績(単回投与毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019659]
41)ボノプラザンの毒性試験成績(反復投与毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019660]
42)ボノプラザンの毒性試験成績(生殖発生毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019661]
43)ボノプラザンの毒性試験成績(遺伝毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019662]
44)ボノプラザンの毒性試験成績(がん原性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019663]
45)ボノプラザンの毒性試験成績(局所刺激性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019664]
46)ボノプラザンの毒性試験成績(光毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019665]
47)ボノプラザンの毒性試験成績(代謝物の毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019666]

本剤の効能・効果、用法・用量、禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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