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会員限定 タケキャブ錠 薬効薬理:非臨床試験

Last Update:2021.09

4.非臨床試験

(1)酸性条件下における安定性36)

ボノプラザンを酸性条件下(pH1.2)で、37℃、8時間保存した際の残存率は96.0%であった。

■ボノプラザンの酸性条件下(pH1.2)での安定性

ボノプラザンの酸性条件下(pH1.2)での安定性の図

36)大竹 一嘉, 他:Prog Med. 2014;34(12):2183-94.
本試験は武田薬品工業株式会社が実施しているものであり、本論文の著者のうち9名は同社の社員である。

(2)胃酸分泌抑制作用機序

1)ウサギ単離胃底腺における酸生成抑制作用(in vitro37)

ボノプラザンはウサギ単離胃底腺におけるフォルスコリン刺激酸生成に対して抑制作用を示した(IC50値は0.30μmol/L、95%信頼区間は算出不可)。

■ウサギ単離胃底腺におけるフォルスコリン刺激酸生成に対する作用

ウサギ単離胃底腺におけるフォルスコリン刺激酸生成に対する作用の表

[試験方法]
麻酔ウサギの腹部大動脈灌流後に胃摘出して得た単離胃底腺浮遊液を、ボノプラザンフマル酸塩、ランソプラゾールあるいは溶媒に加え、反応液に[14C]アミノピリン及び酸生成刺激剤としてフォルスコリンを加えて、上清及び沈渣の放射活性(dpm)を測定した。単離胃底腺へのアミノピリン取り込み率を計算し、各群の酸生成の指標として用いた。

2)H,K-ATPase阻害様式(in vitro37)

ボノプラザンのH,K-ATPase阻害作用は、可逆的でかつカリウムイオン競合的な様式であった。ボノプラザンはランソプラゾールとは異なる阻害様式でH,K-ATPaseを阻害し、酸分泌抑制作用を示すものと考えられた。

3)H,K-ATPase阻害活性(in vitro37)

ボノプラザンのH,K-ATPase阻害作用はランソプラゾールに比べ強力であり、ランソプラゾールはpHにより活性が変化するのに対し、ボノプラザンはpH環境による影響をほぼ受けなかった。

胃酸分泌抑制作用機序 酵素阻害活性(in vitro)のグラフ

 胃酸分泌抑制作用機序 酵素阻害活性(in vitro)の表

[試験方法]
ブタの胃粘膜のミクロソーム画分に種々のPPIを添加し、ミクロソーム画分中のH,K-ATPase活性に対する影響を検討した。

(3)胃酸分泌抑制作用

1)胃酸分泌に対する作用(ラット)38)

ラットにおける基礎酸分泌、ヒスタミン刺激酸分泌及び2-デオキシ-D-グルコース刺激酸分泌について検討した。ボノプラザンはいずれの試験においても用量に応じて抑制作用を示し、ID50値及び95%信頼区間は以下のとおりであった。

■ラットにおける胃酸分泌量に対する作用

ラットにおける胃酸分泌量に対する作用の表

[試験方法]
ラットにボノプラザンフマル酸塩又はランソプラゾールを経口投与し、麻酔下に開腹して幽門輪を結紮し、3時間後に胃摘出した。胃液量及び酸度の積を酸分泌量とした。胃酸分泌の刺激剤としてヒスタミンあるいは2-デオキシ-D-グルコース(皮下投与)を用いた。

2)ヒスタミン刺激下の胃灌流液pHに対する作用(ラット)38)

麻酔ラットにおけるヒスタミン刺激下の胃灌流液pHに対する作用について、検討した結果は以下のとおりであった。

■ラットにおけるヒスタミン刺激下における胃灌流液pHに対する作用

ラットにおけるヒスタミン刺激下における胃灌流液pHに対する作用のグラフ

[試験方法]
ラットを麻酔下に開腹し、十二指腸及び前胃から胃内にカニューレを挿入して食道を結紮した。ヒスタミン2塩酸塩を静脈内持続投与している条件下にボノプラザンフマル酸塩又はランソプラゾールを静脈内投与して、胃内灌流液のpHを連続的に測定した。

3)ヒスタミン刺激酸分泌に対する作用(イヌ)38)39)

ハイデンハイン・ポーチ犬におけるヒスタミン刺激酸分泌に対する抑制作用について、検討した結果は以下のとおりであった。

ヒスタミン刺激酸分泌に対する作用(イヌ)のグラフ

[試験方法]
絶食下のハイデンハイン・ポーチを有するビーグル犬にボノプラザンフマル酸塩又はランソプラゾールを単回経口投与した後にヒスタミン2塩酸塩30μg/kgを皮下投与し、胃液量及び酸度の積を酸分泌量として評価した。

38) ボノプラザンの薬理試験成績(胃酸分泌抑制作用)(社内資料、承認審査時評価資料)
39)Hori Y, et al.: J Pharmacol Exp Ther. 2011;337(3):797-804.
本試験は武田薬品工業株式会社が実施しているものであり、本論文の著者のうち6名は同社の社員である。

(4)上部消化管損傷形成抑制作用(ラット)40)

ラットにおける上部消化管損傷形成として実験的逆流性食道炎、アスピリン誘発胃粘膜損傷及びインドメタシン誘発胃粘膜損傷に対する作用を検討した。ボノプラザンはいずれのモデルにおいても用量に応じて抑制作用を示し、ID50値及び95%信頼区間は以下のとおりであった。

■ラットにおける上部消化管損傷形成抑制作用

ラットにおける上部消化管損傷形成抑制作用の表

[試験方法]
絶食下ラットにボノプラザンフマル酸塩又はランソプラゾールを経口投与し、1時間後に幽門輪及び前胃と胃体部の境界部を結紮し、結紮5時間後に食道部損傷を計測した(実験的逆流性食道炎)。絶食下ラットにボノプラザンフマル酸塩又はランソプラゾールを経口投与し、1時間後にアスピリン又はインドメタシンを経口投与し、投与後4時間後に胃粘膜損傷を計測した(アスピリン誘発胃粘膜損傷及びインドメタシン誘発胃粘膜損傷)。

(5)血漿中・胃組織内濃度の推移(ラット)39)

ラットにおける血漿中及び胃組織内の放射活性の推移において、ボノプラザンは、血漿中よりも胃組織内に集積し、長時間にわたって残存しやすいことが示された。

血漿中・胃組織内濃度に関する作用(ラット)の表

[試験方法]
ラットに[14C]ボノプラザンフマル酸塩を2mg/kg経口投与し、血漿中及び胃組織内の放射活性の推移を測定した(投与後0.25、 1、2、24時間後に測定)。

(6)ウサギ単離胃底腺への蓄積濃度の推移(in vitro41)

ウサギ単離胃底腺への蓄積濃度の推移において、ボノプラザンは、胃底腺細胞に高濃度で集積・残存しやすいことが示された。

ウサギ単離胃底腺への蓄積濃度の推移の表

[試験方法]
ウサギ胃底腺培養細胞に[14C]ボノプラザンフマル酸塩又は[14C]ランソプラゾール0.01、0.03、0.1、0.3μM濃度で添加し、細胞内への蓄積濃度を経時的に測定した。

41)Matsukawa J, et al.: Biochem Pharmacol. 2011;81(9):1145-51.
本試験は武田薬品工業株式会社が実施しているものであり、本論文の著者のうち5名は同社の社員である。

(7)H. pylori に対する作用

1)H. pylori に対する抗菌活性(in vitro42)

H. pylori 6株に対して、アモキシシリン水和物、クラリスロマイシン、メトロニダゾール及びランソプラゾールは抗菌活性を示したが、ボノプラザンはいずれの菌に対しても抗H. pylori 活性を示さなかった。

H. pylori 菌に対する抗菌力

ヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌力の表

2)抗菌薬の抗H. pylori 活性に及ぼす作用(in vitro42)

各抗菌薬とボノプラザンを併用して抗菌薬の活性が変化するか検討したが、H. pylori 6株に対する抗菌活性(MIC)に対して、ボノプラザンは100μmol/Lまで全く影響を与えなかった。

■抗菌薬の抗H. pylori 活性に及ぼすボノプラザンの作用

抗菌薬の抗ヘリコバクター・ピロリ活性に及ぼすボノプラザンの作用の表


36)大竹 一嘉, 他:Prog Med. 2014;34(12):2183-94.
37)ボノプラザンの薬理試験成績(胃酸分泌抑制作用機序)(社内資料、承認審査時評価資料)
38)ボノプラザンの薬理試験成績(胃酸分泌抑制作用)(社内資料、承認審査時評価資料)
39)Hori Y, et al.: J Pharmacol Exp Ther. 2011;337(3):797-804.
40)ボノプラザンの薬理試験成績(上部消化管損傷形成抑制作用)(社内資料、承認審査時評価資料)
41)Matsukawa J, et al.: Biochem Pharmacol. 2011;81(9):1145-51.
42)ボノプラザンの薬理試験成績(H. pylori に対する作用)(社内資料、承認審査時評価資料)

本剤の効能又は効果、用法及び用量、禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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