リプレガル点滴静注用3.5㎎ 発売中
警告・禁忌を含む注意事項等情報は電子添文をご参照ください。
リプレガルの臨床成績
リプレガルの心臓に対する有用性（海外データ）
ファブリー病国際レジストリー研究（FOS）
リプレガル10年間投与後のNYHA分類およびCCS分類の変化は下図に示す通りとなりました。
心不全の症状について：リプレガル投与10年後は、NYHA class０が20%、classⅠが55%、classⅡが20%でした。
狭心症の症状について：リプレガル投与10年後は、CCS score０が76%、score１が18%でした。
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LVMIベースライン50g/m2.7以上の男性患者においてリプレガル投与により10年後も心筋重量の有意な低下を示しました。（p＜0.05、t検定）
リプレガル投与により10年後の左室駆出率（LVEF）は男性では有意な変化はみられず（p=0.4546、t検定）、女性は有意に減少しましたが（p=0.022、t検定）正常範囲内でした。
リプレガル投与10年後のLVEFのベースラインからの変化量
安全性
論文中に安全性に関する情報はありません。安全性については電子添文をご参照ください。
試験概要
目的：リプレガルのファブリー病患者における心筋症進行抑制に対する長期の有効性について明らかにする。
対象：FOS参加施設の一つであるドイツ・マインツ大学にてリプレガルを約10年投与されていたファブリー病患者45例（14歳以上、男性21例）
デザイン：単一施設、後ろ向き解析
方法：単一施設（ドイツ・マインツ大学）のカルテ（2001年1月〜2013年12月）より各評価項目について抽出して解析した。LVMIは心エコー検査より算出した。
評価項目：心不全（NYHA分類）、狭心症（CCS分類）、左室心筋重量（LVMI;リプレガル投与開始から1、2、3、5、10年時点の心エコー検査により評価）、心機能（左室駆出率：LVEF）等
解析計画：有意差検定には、有意水準p<0.05としたt検定を用いた。
サブグループ解析：ベースラインLVMI、eGFR、性別による後ろ向きサブグループ解析を行った。
本試験における留意点
レトロスペクティブな診療記録の解析でありRCTではない。未治療（対照）群が含まれないため治療前後における各パラメータ変化量を評価している。対象患者の加齢による影響。Mモード心エコーは変動性や再現性の面で限界がある。専門家の治療を要する患者が組み入れられ特に女性は重症例に偏っている可能性がある。
ファブリー病国際レジストリー研究（FOS;Fabry Outcome Survey）
ファブリー病患者のためのデータベースで、ファブリー病の病態確認や、疾患に罹患している患者の臨床管理のために、2001年に開始されました。FOS登録患者はリプレガル投与を受けているか、あるいは今後受ける予定の患者で、女性や小児も含みます。
Kampmann C et al. Orphanet J Rare Dis. 2015, 10 125.
本試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
リプレガルの腎・心・脳に及ぼす影響（海外データ）
ファブリー病国際レジストリー研究（FOS）
複合エンドポイント（腎・心・脳イベントまたは死亡）の24ヵ月後における発生率は、治療群で16%（男性治療群は26%）、未治療群で45%でした1) 。
![リプレガルの臨床成績_複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生までの期間（Kaplan-Meier法）[参考情報]](/system/files/2023-09/%E8%A4%87%E5%90%88%E3%82%A8%E3%83%B3%E3%83%89%E3%83%9D%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%88%EF%BC%88%E8%85%8E%C2%B7%E5%BF%83%C2%B7%E8%84%B3%E3%82%A4%E3%83%99%E3%83%B3%E3%83%88%E3%81%BE%E3%81%9F%E3%81%AF%E6%AD%BB%E4%BA%A1%EF%BC%89%E3%81%AE%E5%88%9D%E5%9B%9E%E7%99%BA%E7%94%9F%E3%81%BE%E3%81%A7%E3%81%AE%E6%9C%9F%E9%96%93%EF%BC%88Kaplan-Meier%E6%B3%95%EF%BC%89%5B%E5%8F%82%E8%80%83%E6%83%85%E5%A0%B1%5D.PNG)
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![リプレガルの臨床成績_複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生までの期間（Kaplan-Meier法）[参考情報]](/system/files/2023-09/%E8%A4%87%E5%90%88%E3%82%A8%E3%83%B3%E3%83%89%E3%83%9D%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%88%EF%BC%88%E8%85%8E%C2%B7%E5%BF%83%C2%B7%E8%84%B3%E3%82%A4%E3%83%99%E3%83%B3%E3%83%88%E3%81%BE%E3%81%9F%E3%81%AF%E6%AD%BB%E4%BA%A1%EF%BC%89%E3%81%AE%E5%88%9D%E5%9B%9E%E7%99%BA%E7%94%9F%E3%81%BE%E3%81%A7%E3%81%AE%E6%9C%9F%E9%96%93%EF%BC%88Kaplan-Meier%E6%B3%95%EF%BC%89%5B%E5%8F%82%E8%80%83%E6%83%85%E5%A0%B1%5D_0.PNG)
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複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生時の年齢（中央値）は、男性未治療群は41歳、女性未治療群は53歳、男性治療群は48歳、女性治療群は56.9歳でした1）。
![リプレガルの臨床成績_複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生時の年齢（Kaplan-Meier法・サブグループ解析）[参考情報]](/system/files/2023-09/%E8%A4%87%E5%90%88%E3%82%A8%E3%83%B3%E3%83%89%E3%83%9D%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%88%EF%BC%88%E8%85%8E%C2%B7%E5%BF%83%C2%B7%E8%84%B3%E3%82%A4%E3%83%99%E3%83%B3%E3%83%88%E3%81%BE%E3%81%9F%E3%81%AF%E6%AD%BB%E4%BA%A1%EF%BC%89%E3%81%AE%E5%88%9D%E5%9B%9E%E7%99%BA%E7%94%9F%E6%99%82%E3%81%AE%E5%B9%B4%E9%BD%A2%EF%BC%88Kaplan-Meier%E6%B3%95%E3%83%BB%E3%82%B5%E3%83%96%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%97%E8%A7%A3%E6%9E%90%EF%BC%89%5B%E5%8F%82%E8%80%83%E6%83%85%E5%A0%B1%5D.PNG)
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![リプレガルの臨床成績_複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生時の年齢（Kaplan-Meier法・サブグループ解析）[参考情報]](/system/files/2023-09/%E8%A4%87%E5%90%88%E3%82%A8%E3%83%B3%E3%83%89%E3%83%9D%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%88%EF%BC%88%E8%85%8E%C2%B7%E5%BF%83%C2%B7%E8%84%B3%E3%82%A4%E3%83%99%E3%83%B3%E3%83%88%E3%81%BE%E3%81%9F%E3%81%AF%E6%AD%BB%E4%BA%A1%EF%BC%89%E3%81%AE%E5%88%9D%E5%9B%9E%E7%99%BA%E7%94%9F%E6%99%82%E3%81%AE%E5%B9%B4%E9%BD%A2%EF%BC%88Kaplan-Meier%E6%B3%95%E3%83%BB%E3%82%B5%E3%83%96%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%97%E8%A7%A3%E6%9E%90%EF%BC%89%5B%E5%8F%82%E8%80%83%E6%83%85%E5%A0%B1%5D_0.PNG)
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推定生存年齢（中央値）は、男性未治療群は60歳、男性治療群は77.5歳でした1）。
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リプレガル投与後の腎機能変化（性別・ベースライン時のeGFR別）は以下に示す通りです1)。
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安全性
論文中に安全性に関する情報はありません。安全性については電子添文をご参照ください。
試験概要1)
目的：FOSに登録され、リプレガルを投与されている患者のデータと、既報論文2)-4)における未治療のファブリー病患者のデータを比較し、リプレガルのファブリー病患者における腎機能・心機能への効果および罹病・死亡率への影響について検討する。
対象：FOSにおけるリプレガル投与群740例および症状等の背景が近い既報論文の未治療群
［複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生までの期間の比較における未治療群はBanikazemi et al.2)のプラセボ群31例、複合エンドポイントの初回発生時の年齢の比較における未治療群はSchiffmann et al.3)の447例、生存率の比較における未治療群はSchiffmann et al.3)の男性279例］
デザイン：後ろ向き比較研究
方法：FOSの2001年〜2012年11月のデータを後ろ向きに解析した。リプレガル投与群を評価項目によってコホートに分け、既報論文の未治療群と比較した。
評価項目：治療開始24か月後の複合エンドポイント＊発生率、複合エンドポイント＊初回発生時または死亡時の年齢中央値、生存推定年齢中央値、腎機能の進行（eGFRの年間変化量）
＊:心筋梗塞、冠動脈疾患・心不全・弁膜症・不整脈を含む心イベント、経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス術を必要とするイベント、弁膜手術を必要とする重大なイベント、腎移植・透析・慢性透析を含む重大なイベント、ベースラインからの33%の血清クレアチニン上昇（間隔を置いて2回）、脳血管障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、死亡
解析計画：複合エンドポイントおよび生存率の解析にはKaplan-Meier法を用いた。腎機能障害の進行は、入手可能なeGFRの混合モデルによる平均勾配から算出した。
サブグループ解析：ベースラインeGFR、性別による後ろ向きサブグループ解析を行った。
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本試験における留意点
本試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
2）Banikazemi M et al. Ann Intern Med. 2007, 146, 77-86.
3）Schiffmann R et al. Nephrol Dial Transplant. 2009, 24, 2102-2111.
本試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
4）Kampmann C et al. lnt J Cardiol. 2008, 130, 367-373.
リプレガルの腎臓に対する有用性（海外データ）
リプレガル投与後の男性・女性の腎機能変化は以下に示す通りです1,2）。
3つの前向き無作為化プラセボ対照試験およびそのオープンラベル延長試験（プール解析）
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安全性
論文中に安全性に関する情報はありません。安全性については電子添文をご参照ください。
試験概要1)
目的：リプレガルの男性ファブリー病患者における腎機能に対する効果を検討する。
対象：18歳以上の男性ヘミ接合体のファブリー病患者108例（平均年齢34.2±9.3歳、治療歴12ヵ月以上、投与前後のGFR値を有する）
デザイン：3つのプロスペクティブ、無作為割り付け、プラセボ対照試験とそのオープンラベル拡大試験3,4）の二次的プール解析
試験方法：被験者はプラセボ投与群（n=15）、リプレガル投与群（n=51）、プラセボおよびリプレガル投与群（n=42）の3群に無作為化した。プラセボを6ヵ月間投与した後、リプレガル0.2mg/kgを12〜48ヵ月間、隔週で点滴静注した。
評価項目：GFRの変化量
解析計画：各試験において測定されていたGFR（投与前、投与中6〜12ヵ月ごと）を用いて解析した。GFRの測定値が1つ以下であった患者は解析から除外した。
サブグループ解析：ベースラインGFP別のサブグループ解析を行った。
本試験における留意点
ベースラインの腎機能が正常（GFR＞90mL/min/1.73m2）でGFRの大幅な低下が予想されない患者が多く含まれていたため、統計的に有意な効果を検出する力が低下した可能性がある。プラセボ投与期間と実薬投与期間の両方に参加した患者数が少なすぎたため、しっかりとした統計解析を行うことができなかった。この研究ではコントロールされていない高血圧の有病率が低かったため、ERTにおける腎反応への血圧の影響について分析できなかった。
女性を対象とした前向き単一オープンラベル試験
成人女性患者（サブグループ解析）
eGFRベースラインが60～89mL/min/1.73m²の群では、治療1・2・3・4年後においてeGFRの有意な上昇が認められました[p＜0.01、p＜0.001、p＜0.05、p＜0.01、線形対比]
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安全性
40例中1例（2.5%）で投与時関連反応が認められました。
試験期間中、リプレガルに対する抗体は検出されませんでした。
試験期間中5例（12.5%）に脳卒中が起きましたが、うち3例は試験開始前に脳卒中の既往がありました。
注）論文中には重篤例、投与中止例、死亡例の事象名に関する情報はありません。安全性については電子添文をご参照ください。
試験概要2)
目的：リプレガルの女性ファブリー病患者における長期の効果を評価する。
対象：酵素補充療法を受けたことのない、何らかの徴候を有する18歳以上のファブリー病女性保因者40例（平均年齢47.0±17.9歳）
デザイン：プロスペクティブ、単一施設、オープンラベル試験
試験方法：リプレガル0.2mg/kgを4年間、隔週で点滴静注した。
評価項目：リプレガル投与開始から12、24、36、48ヵ月時点におけるeGFR、左室心筋重量（LVM）、疼痛［簡易疼痛調査（Brief Pain Inventory：BPI）スコアにより評価］ 等
解析計画：40例中4例が早期に治療を中断した（医療保険の終了による）ため長期の解析には含めなかった。残り36例は4年間中断することなく治療を継続し、欠測値の補完はLOCF法を用いた。反復測定分散分析を用いて、eGFR、LVM、MSSI、BPIスコア 、NYHA心不全分類、および対数変換した蛋白尿に対するアガルシダーゼアルファの効果を評価した。各時点の平均値をベースライン値と比較するために線形対比を用いた。
サブグループ解析：eGFRはCKD分類別、LVMIはベースラインLVMI値別にサブグループ解析を実施した。
本試験における留意点
本試験は単一施設で実施された非盲検の観察型臨床試験であり、患者集団は一般の女性ファブリー病患者を代表するものではない可能性がある。同時に追跡調査された未治療の対照群がないため、女性ファブリー病患者の臓器に対するアガルシダーゼアルファの効果に関する結論の強さは限定的である。ACE阻害剤やARBの使用方法の変化、スタチンや抗血小板剤の使用方法の変化は、タンパク尿の減少やGFRの安定性の維持など、効果の一部に寄与している可能性がある。
1）West M et al. J Am Soc Nephrol. 2009, 20, 1132-1139
２）Whybra C et al. Genet Med. 2009, 11, 441-449.
３）Hughes DA et al. Heart. 2008, 94, 153-158.
４）Schiffmann R et al. JAMA. 2001, 285, 2743-2749.
1）～ 3）の各試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
4）の試験はTKT社（現Takeda）の支援を受けている。
リプレガルの神経性疼痛に対する有用性（海外データ）
米国における第Ⅱ相臨床試験
リプレガル投与による疼痛への影響は以下に示す通りです1,2）。
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安全性
副作用発現割合はリプレガル群で92.9%（13/14例）、プラセボ群で75.0%（9/12例）でした。主な副作用は、リプレガル群でアレルギー反応6例（42.9%）、悪寒5例（35.7%）、発熱、めまい、紅斑性発疹、潮紅が各3例（21.4%）、頭痛、運動過多、下痢、嘔気、多汗が各2例（14.3%）、プラセボ群で疲労、疼痛、めまい、呼吸困難、多汗、嗅覚錯誤、味覚倒錯が各2例（16.7%）でした。リプレガル群における重篤な有害事象は、アレルギー反応2例、発熱、注射部位出血、胸痛、聴力低下、貧血が各1例であり、うち治験薬との関連ありと判定されたのは、アレルギー反応2例および発熱1例でした。投与時反応は8例に認められ、前処置の実施や、投与を一旦中断後再開する方法により投与を継続しました。本試験において投与中止に至った例や死亡例は認められませんでした。
BPI（Brief Pain Inventory）日本語版
疼痛重症度:項目3〜6スコアの平均値
生活妨害度:項目9A〜9Gスコアの平均値
疼痛重症度:項目3〜6スコアの平均値
生活妨害度:項目9A〜9Gスコアの平均値
試験概要1,2)
目的：米国におけるファブリー病患者に対するリプレガルによる酵素補充療法の有効性および安全性を検討する。
対象：ファブリー病に起因する神経性疼痛を有する18歳以上の男性ファブリー病患者26例 リプレガル投与群：14例 プラセボ投与群:：12例（有効性・安全性解析対象）
デザイン：無作為割り付け、プラセボ対照、二重盲検試験
試験方法：リプレガル0.2mg/kg又はプラセボを22週間、隔週で点滴静注した。
主要評価項目：疼痛※（BPI項目3：リプレガルまたはプラセボ投与開始から9、17、24週時点）
副次評価項目：疼痛※（BPI疼痛重症度、生活妨害度：リプレガルまたはプラセボ投与開始から9、17、24週時点） 等
解析計画：主要評価項目は、主要な解析として投与前値を基準としたAUCの2標本t検定を行い、副次的解析として各評価時期の投与前値からの変化における反復測定分散分析を行った。主要評価項目以外の評価項目は、最終時の値の投与前値からの変化における投与前値を共変量とした共分散分析や、各評価時期の投与前値からの変化における反復測定分散分析を行った。
※疼痛については、疼痛評価を行う各予定日の1週間前から抗てんかん薬の服用を中止し、BP（I Brief Pain Inventory）の日本語版を用いて評価した。
1) 米国第Ⅱ相臨床試験（社内資料、承認審査時評価資料）
2) Schiffmann R et al. JAMA. 2001, 285, 2743-2749.
1)〜2)の試験はTKT社（現Takeda）の支援を受けている。