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会員限定 薬理作用

薬効薬理

薬理作用
(1)メラトニン受容体結合親和性(in vitro25)
ラメルテオンはメラトニンMel1a/Mel1c受容体、ヒト型MT受容体及びMT2受容体に対し、それぞれメラトニンの約16倍、6倍、4倍の親和性を示した。また、ヒト型MT1受容体及びMT2受容体に対する親和性とMT3結合部位に対する親和性の相対比は、それぞれ約24,000倍から190,000倍であり、ラメルテオンのMT1受容体及びMT2受容体に対する選択性が高いことが示された。

■メラトニン受容体に対する親和性

mean±SE、n=3

[試験方法]
ニワトリ前脳メラトニンMel1a/Mel1c受容体標本は、生後7日のニワトリより脳を摘出して前脳を分離、また、ヒト型MT1及びMT2受容体遺伝子導入CHO細胞はMENα/10%dFBSで培養したものを集めた。MT3結合部位は7-8週齢のシリアンハムスターの全脳を摘出した。各々、氷冷した50mmol/L Tris-HClを用いてホモジネートを調製し、2回の遠心洗浄の後に凍結保存した。使用時に融解し、50mmol/L Tris-HClに分散してアッセイに使用した。試験時は、①試験管にホモジネート、化合物、2-[125I]-メラトニンを混合、②25℃でインキュベート(ニワトリ前脳:90分、CHO細胞:150分)、ただし、MT3の場合は4℃で60分間インキュベート、③GF/Bフィルターで濾過し、フィルター上の放射活性をγカウンターで測定した。各結合量から非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とし、化合物による特異的結合の阻害率を算出した。

(2)フォルスコリン誘発cAMP生成抑制作用(in vitro25)
ラメルテオンはメラトニンと同様にフォルスコリンによるcAMP生成を抑制することから、MT1及びMT2受容体のアゴニストであることが示された。

■フォルスコリン誘発cAMP生成抑制作用

a)実験を3ないし4回繰り返した。mean±SE、b)2回の実験から計算した。( )は95%信頼区間

[試験方法]
ヒト型MT1受容体遺伝子導入CHO細胞(CHO-hMelR7-58)及びヒト型MT2受容体遺伝子導入CHO細胞(CHO-hMT2 #13)及び幼若SDラット(生後9日)の脳下垂体を用いた。試験時は①化合物を含むハンクス液を加え、37℃、6分間プレインキュベート、②1μmol/Lフォルスコリンを加え、37℃、15分間インキュベート、③細胞破砕液を加え反応を止める、④cAMP EIA system(Amersham Pharmacia NO.RPN225)によりcAMP含量を測定した。

(3)睡眠誘発作用(サル、ネコ)
1)サルの睡眠に対する作用26)
ラメルテオン0.03mg/kg経口投与で浅いNREM睡眠(LS)及び徐波睡眠(SWS)の潜時を有意に短縮し、総睡眠量を有意に増加させた。

■LS又はSWS発現までの潜時

mean±SE、n=5~6
*:p<0.05(paired t検定によるControlとの比較、Holm法による多重性調整済み)
■総睡眠量

mean、n=5~6
*:p<0.05、**:p<0.01
(paired t検定によるControlとの比較)
 
[試験方法]
カニクイザルに脳波測定用電極の装着手術を行い、十分に実験ゲージに馴化させた後、ラメルテオンを経鼻カテーテルにて胃内投与し、ポリグラフでの記録、電気情報の記録チャート紙への記録、脳波のフーリエ変換による周波数解析を実施し、睡眠覚醒状態を覚醒、LS、SWS、REM睡眠に分類し、以下のパラメータを算出した。①投薬後からLS及びSWSが初めて出現するまでの睡眠潜時②翌朝6時までの夜間12時間における各睡眠ステージ及び総睡眠時間

26)Yukuhiro N et al. Brain Res 2004; 1027(1-2): 59-66
本研究は武田薬品工業株式会社が実施した。本論文の著者のうち6名は武田薬品工業株式会社の社員である。


2)ネコにおける睡眠誘発作用27)
ラメルテオン0.001mg/kg以上の経口投与で覚醒時間を有意に短縮し、SWSを増加させた。また、0.1mg/kgの経口投与で有意にREM睡眠を増加させた。

■自由行動下のネコの睡眠覚醒に及ぼす影響

mean±SE、n=8
*:p<0.05、**:p<0.01(分散分析によるControlとの比較)
#:p<0.05、##:p<0.01(paired t検定によるControlとの比較、Holm法による調整済み)

[試験方法]
ネコにペントバルビタール麻酔下で脳波記録用電極、眼電図用電極、筋電図記録用ステンレス線を埋め込み、十分に回復した後、ラメルテオンを経口投与し、ポリグラフでの記録、すべての電気情報の記録チャート紙への記録、脳波のフーリエ変換による周波数解析を実施し、1分毎の睡眠覚醒状態を覚醒、SWS、REMに分類した。

27)Miyamoto M et al. Sleep 2004; 27(7): 1319-1325
本研究は武田薬品工業株式会社が実施した。本論文の著者のうち6名は武田薬品工業株式会社の社員である。



25)薬理試験(効力を裏付ける試験(in vitro))(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019806]
26)Yukuhiro N et al. Brain Res 2004; 1027(1-2): 59-66[HB05F309]
27)Miyamoto M et al. Sleep 2004; 27(7): 1319-1325[HB05F368]

本剤の効能・効果、用法・用量、禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

Last update: 2020.10