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会員限定 安全性薬理試験及び毒性試験

安全性薬理試験及び毒性試験

1.安全性薬理試験28)
マウスの症状観察においては、100mg/kg経口投与で閉眼及び自発運動減少を伴う軽度鎮静がみられたが、マウスの自発運動量の測定では同用量においても有意な変化は認められなかった。また、100mg/kg経口投与でマウスの最大電撃痙攣の抑制及びラットのペントバルビタール睡眠時間の延長が認められた。更に、ネコ自発脳波の観察では、10mg/kg経口投与でまどろみ相の割合が増加したが、異常脳波はみられなかった。マウスの酢酸writhing及びラットの正常体温には100mg/kg経口投与でも影響はみられなかった。
無麻酔イヌの心拍数、血圧、呼吸及び心電図に対しては、66mg/kg経口投与でも有意な変化は認められなかった。また、200mg/kg経口投与でサルにおける体温、心拍数及び行動量の低下並びに血圧の軽度上昇を示したが、いずれの変化も日内変動範囲内の軽度な変化であった。羊摘出心臓プルキンエ線維組織標本に対しては、100μmol/Lの高濃度で活動電位持続時間の短縮等がみられたが、延長作用はみられなかった。
モルモット摘出回腸標本において、100μmol/Lの高濃度でアセチルコリン及びヒスタミン収縮が軽度に抑制されたが、バリウム収縮には影響はみられなかった。また、100μmol/Lの高濃度でウサギ摘出回腸の自動運動が抑制された。ラットの腸管輸送に対しては、100mg/kg経口投与で軽度の亢進作用が認められたが、胃排出能には影響はみられなかった。ラットの尿量及びNa、K排泄に対しては、作用は認められなかった。
以上の結果から、ラメルテオンは高用量で中枢神経に対して抑制作用を示すが、心血管系、自律神経系、腎機能及び胃腸管機能に対しては急性薬理作用を示さないと考えられた。

2.毒性試験29)
(1)単回投与毒性試験

(2)反復投与毒性試験

ラットの4週間試験では、40mg/kg/日以上の用量で副腎皮質細胞の空胞化が、150mg/kg/日以上で卵巣間質細胞の空胞化が認められた。また、150mg/kg/日以上で肝細胞肥大が、600mg/kg/日では肝重量の高値が認められたが、これらの肝臓の変化は肝薬物代謝酵素誘導に起因した変化であり、毒性所見ではないと判断した。以上の所見は、回復性試験において回復性が確認されている。
ラットの26週間経口投与試験では、上記の所見に加えて、150mg/kg/日で軽度な貧血と甲状腺濾胞細胞の肥大が認められた。また、同用量の雌で血中T3の低値及びTSHの高値も認められた。
サルの4週間及び39週間経口投与試験では、50mg/kg/日以上の用量で嘔吐が観察され、200mg/kg/日ではALT(GPT)の高値が認められた。

(3)生殖発生毒性試験

(投与経路:経口)

○受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
ラットでは、60mg/kg/日以上の用量で雌親動物に性周期の乱れがみられ、600mg/kg/日では黄体数・着床数の低値がみられた。

○胚・胎児発生に関する試験
ラットでは、150mg/kg/日以上の用量で体重増加抑制が、600mg/kg/日では死亡、自発運動減少などの母動物への影響がみられ、150mg/kg/日以上で、胎児に横隔膜ヘルニア、肩甲骨変形等の所見がみられた。ウサギでは、300mg/kg/日において自発運動減少並びに体重増加抑制及び摂餌量の減少など母動物への影響がみられた。

○出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
ラットでは、100mg/kg/日以上で母動物に体重の増加抑制、摂餌量の減少及び副腎重量の高値が認められた。出生児の観察では、300mg/kg群において出生児の生存性の低値傾向、低体重、形態分化及び正向反射の遅延、並びにオープンフィールドにおける潜時の延長がみられ、少数の離乳児に横隔膜ヘルニアが観察された。100mg/kg群においても出生児の体重が低値であった。


(4)その他の特殊毒性

1)遺伝毒性試験(in vitro、ラット、マウス)
復帰突然変異試験、in vitro染色体異常試験、遺伝子突然変異試験、ラット・マウス小核試験及びラット肝UDS試験を行ったところin vitro染色体異常試験で細胞毒性による二次的影響と考えられる染色体異常の増加がみられたが、他の試験はいずれも陰性であった。


2)がん原性試験(マウス、ラット)
マウス及びラットを用いて2年間強制経口投与試験(マウス:0、30、100、300、1,000mg/kg/日、ラット:0、15、60、250、1,000mg/kg/日)を実施した。肝腫瘍の明らかな発現頻度増加がマウスでは100(雄)あるいは300(雌)mg/kg/日以上で、ラットでは250(雄)あるいは60(雌)mg/kg/日以上でみられた。また、マウスではハーダー腺腺腫の発現頻度増加が雄の各用量及び雌の100mg/kg/日以上で認められた。更に、ラットでは250mg/kg/日以上で良性の精巣間細胞腫の発現頻度増加がみられた。
肝腫瘍の発現機序を明らかにする目的で、別途、マウス及びラットにおける肝薬物代謝酵素誘導作用について詳細に検討した結果、本剤によって誘導される肝薬物代謝酵素の種類は典型的な肝薬物代謝酵素誘導剤であるフェノバルビタールとほぼ同じであり、また肝薬物代謝酵素活性増加と肝腫瘍の発現頻度増加とは相関することが確認された。本剤に変異原性がないことを合わせて考えると、上記がん原性試験でみられた肝腫瘍の増加は薬物代謝酵素誘導剤で知られるプロモーション作用により発現したものであり、げっ歯類に特異的な変化であると判断された。
また、ラットにおける精巣間細胞腫の発現機序を明らかにする目的で、別途、ラットの血中テストステロン及び黄体形成ホルモン(LH)濃度測定を実施した。その結果、血中テストステロン濃度は精巣間細胞腫の発現頻度増加がみられた用量とほぼ同じ用量で低下し、LH濃度の上昇も認められた。したがって、精巣間細胞腫はテストステロン低下とそれに伴うLHの上昇に起因した変化と考えられた。
ハーダー腺腺腫はマウスでは発現頻度増加がみられたが、ラットではそのような変化はなく、マウス特有の変化と考えられた。


3)依存性試験(サル、ラット)
サル自己投与試験及びラットの場所嗜好性試験では、強化効果は認められなかった。また、サルを用いた薬物弁別試験ではベンゾジアゼピン系薬剤様の弁別刺激効果はなかった。これらの試験において精神依存形成能はないことが示唆された。
更に、ラットに最高600mg/kg/日を4週間、あるいはサルに10mg/kg/日を1年間経口投与した身体依存形成試験では、休薬による退薬症候及び身体依存形成能は認められなかった。



28)一般薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019805]
29)毒性試験(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019811]

本剤の効能・効果、用法・用量、禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

Last update: 2020.10