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会員限定リプレガルの臨床成績

心機能に対する有用性

ファブリー病国際レジストリー研究（FOS）（海外データ） 
リプレガル10年間投与後のNYHA分類およびCCS分類の変化は下図に示す通りとなりました。 
心不全の症状に
ついて
リプレガル投与10年後は、NYHA class０が20%、classⅠが55%、classⅡが20%でした。
狭心症の症状に
ついて
リプレガル投与10年後は、CCS score０が76%、score１が18%でした。

リプレガルERT実施前と
10年実施後のNYHA分類における分析

NYHA classⅡ以上は労作時の軽度息切れ、および狭心症を生じる。
ボックスの値はこのカテゴリーでの患者数（%）を示している。

リプレガルERT実施前と
10年実施後のCCS分類における分析

ボックスの値はこのカテゴリーでの患者数（%）を示している。

NYHA: New York Heart Association（ニューヨーク心臓協会）
CCS: Canadian Cardiovascular Society（カナダ循環器学会） 

治療開始時に左室肥大を有する男性患者においてリプレガルは10年間の投与により心筋重量の低下を示しました。

リプレガル10年間の
投与におけるLVMI

ベースラインLVMI≧50g/m2.7の男性において、リプレガル投与開始1年後からLVMIは有意に低下し[ー16.46（ー23.81、ー9.11）g/m2.7;
p<0.0001]、10年後も有意な低下が持続しました［ー13.55（ー23.05、ー4.06）g/m2.7;p=0.0061］［最小二乗平均（95%信頼区間）;t検定］。
LVMI: left ventricular mass index（左室心筋重量係数）

リプレガル投与により10年後の左室駆出率（LVEF）は男性では有意な変化はみられず（p=0.4546、t検定）、女性は有意に減少しましたが（p=0.022、t検定）正常範囲内でした。

男性 女性
ベースライン（％）＊1 69.9±7.3（n=21） 71.9±7.6（n=23）
10年後の左室駆出率（LVEF）（％）＊1 69.8±7.0 68.4±6.9
左室駆出率（LVEF）
10年後のベースラインからの変化量＊2		 1.31
（ー2.16，4.78）		 ー3.64
（ー6.74，ー0.54）

Kampmann C et al; Orphanet J Rare Dis, 2015, 10, 125.より作表

＊1：平均値±SD
＊2：最小二乗平均値（95%CI）

LVEF: left ventricular ejection fraction（左室駆出率） 

安全性

論文中に安全性に関する情報はありません。安全性については添付文書をご参照ください。
試験概要
目的
リプレガルのファブリー病患者における心筋症進行抑制に対する長期の有効性について明らかにする。
対象
FOS参加施設の一つであるドイツ・マインツ大学にてリプレガルを約10年投与されていたファブリー病患者45例（14歳以上、男性21例）
デザイン
単一施設、後ろ向き解析
方法
単一施設（ドイツ・マインツ大学）のカルテ（2001年1月〜2013年12月）より各評価項目について抽出して解説した。LVMIは心エコー検査より算出した。
評価項目
心不全（NYHA分類）、狭心症（CCS分類）、左室心筋重量（LVMI;心エコー検査により評価）等
解析計画
有意差検定には、有意水準p<0.05としたt検定を用いた。

本試験における留意点

データはレトロスペクティブな診療記録の分析から得られている。前向きランダム化対照試験ではなく、未治療（対照）群は含まれていないため、各パラメータの変化量の評価には投与前値を用いた。投与前値は10年前の値であるため、加齢そのものが症状に影響を及ぼしている可能性がある。なお、Mモード心エコーは変動性や再現性の面で限界があるがLVMI評価法として広く用いられている。また、組み入れられた患者は専門家の治療を要した患者であり、女性患者は重症の患者に偏っている可能性がある。
ファブリー病国際レジストリー研究（FOS;Fabry Outcome Survey）
ファブリー病患者のためのデータベースで、ファブリー病の病態確認や、疾患に罹患している患者の臨床管理のために、2001年に開始されました。FOS登録患者はリプレガル投与を受けているか、あるいは今後受ける予定の患者で、女性や小児も含みます。

NYHA: New York Heart Association（ニューヨーク心臓協会）
CCS: Canadian Cardiovascular Society（カナダ循環器学会）
LVMl: left ventricular mass index（左室心筋重量係数）

Kampmann C et al. Orphanet J Rare Dis. 2015, 10 125.
本試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。 

腎・心・脳イベント、生存率、腎機能に対する影響

ファブリー病国際レジストリー研究（FOS）（海外データ） 

参考情報

複合エンドポイント（腎・心・脳イベントまたは死亡）の24ヵ月後における発生率は、治療群で16%（男性治療群は26%）、未治療群で45%でした1) 。

複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生までの期間（Kaplan-Meier法）

24ヵ月間リプレガルを投与後、腎臓、心臓あるいは脳卒中に関する最初の複合イベント発生率は、全患者において約16%（男性治療群は26%）でした。

24ヵ月後の未治療群において、腎臓、心臓、あるいは脳卒中に関する最初の複合イベント発生率は、約45%でした。

複合エンドポイント（腎・心・脳イベントまたは死亡）の初回発生時の年齢（中央値）は、男性未治療群は41歳、女性未治療群は53歳、男性治療群は48歳、女性治療群は56.9歳でした1）。

複合エンドポイント（腎·心·脳イベントまたは死亡）の初回発生時の年齢（Kaplan-Meier法）

推定生存年齢（中央値）は、男性未治療群は60歳、男性治療群は77.5歳でした1）。

生存率（Kaplan-Meier法）

安全性

論文中に安全性に関する情報はありません。安全性については添付文書をご参照ください。
リプレガル投与後の腎機能変化（性別・ベースライン時のeGFR別）は以下に示す通りです1)。

eGFRによって分類した男性および女性患者におけるeGFRの年間変化量

試験概要1)
目的
ファブリー病国際レジストリー研究Fabry Outcome Survey（FOS）に登録され、リプレガルを投与されている患者のデータと、既報論文2-4)における未治療のファブリー病患者のデータを比較し、リプレガルのファブリー病患者における腎機能・心機能への効果および罹病・死亡率への影響について検討する。
対象
FOSにおけるリプレガル投与群740例および症状等の背景が近い既報論文の未治療群
[複合エンドポイント（腎・心・脳イベントまたは死亡）の初回発生までの期間の比較における未治療群はBanikazemiら2）のプラセボ群31例、複合エンドポイント（腎・心・脳イベントまたは死亡）の初回発生時の年齢の比較における未治療群はSchiffmannら3）の477例、生存率の比較における未治療群はSchiffmannら3）の男性279例]
デザイン
後ろ向き比較研究
方法
FOSの2001年〜2012年11月のデータを後ろ向きに解析した。リプレガル投与群を評価項目によってコホートに分け、既報論文の未治療群と比較した。
評価項目
腎機能障害の進行、心筋症の進行、複合エンドポイント初回発生までの期間[心筋梗塞、冠動脈疾患・心不全・弁膜症・不整脈を含む心イベント、経皮的冠動脈形成術または冠動脈バイパス術を必要とするイベント、弁膜手術を必要とする重大なイベント、腎移植・透析・慢性透析を含む重大なイベント、ベースラインからの33%の血清クレアチニン上昇（間隔を置いて2回）、脳血管障害、脳卒中、一過性脳虚血発作、死亡の複合イベント]、複合エンドポイント初回発生時の年齢[心筋梗塞、心臓手術、不整脈、狭心症、心不全、腎移植または透析、ベースラインからの33%の血清クレアチニン上昇（間隔を置いて2回）、脳卒中、一過性脳虚血発作、長期可逆性虚血性神経障害、死亡の複合イベント]、死亡（推定生存期間）
解析計画
複合エンドポイントおよび生存率の解析にはKaplan-Meier法を用いた。

解析対象例の内訳

本試験における留意点

データは診療記録からレトロスペクティブに解析されるため、バイアスや交絡因子を制御することが難しく、また、文書記録の正確性にも依存する。通常、このタイプの分析は、仮説生成型である。そのため、本研究の結果を検証するためには、ランダム化比較臨床試験などのさらに詳細な検討が必要である。既報文献からの比較群を用いる上で、治療群と未治療群の背景を一致させることが課題となる。その他の留意点として、FOSコホートにおける心エコー図の解析が複数施設で実施されることによるバイアスや、リプレガル投与を中止した患者の離脱に関わるバイアスが生じる可能性が挙げられる。
1）Beck M et al; Mol Genet Metab Rep, 2015, 3, 21-27.
本試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
2）Banikazemi M et al; Ann Intern Med, 2007, 146, 77-86.
3）Schiffmann R et al; Nephrol Dial Transplant, 2009, 24, 2102-2111.
本試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
4）Kampmann C et al; lnt J Cardiol, 2008, 130, 367-373. 

腎機能に対する影響

成人男性患者および成人女性患者における腎機能に対する効果の検討（海外データ）

リプレガル投与後の男性・女性の腎機能変化は以下に示す通りです1,2）。

成人男性患者

過剰濾過のない患者（GFR<135mL/min/1.73m2）において、プラセボ投与期間における糸球体濾過量（GFR）の平均年間変化量は
ー7.0mL/min/1.73m2であったのに対し、リプレガル治療期間における値はー2.9mL/min/1.73m2でした1)。

成人女性患者

リプレガルは、軽度から中等度の腎機能障害を示した女性患者（n=20）において、1年間の治療によりeGFRを76.6mL/min/1.73m2から85.5mL/min/1.73m2へと有意に改善し、3年後も有意な改善がみられました（p<0.01 線形対比）2）。

試験概要1)

〈成人男性患者における腎機能に対する効果の検討〉
目的
リプレガルの男性ファブリー病患者における腎機能に対する効果を検討する。
対象
18歳以上の男性ヘミ接合体のファブリー病患者108例（平均年齢34.2±9.3歳、治療歴12ヵ月以上、投与前後のGFR値を有する）
デザイン
3つのプロスペクティブ、無作為割り付け、プラセボ対照試験とそのオープンラベル拡大試験3,4）の二次的プール解析
試験方法
被験者はプラセボ投与群（n=15）、リプレガル投与群（n=51）、プラセボおよびリプレガル投与群（n=42）の3群に無作為化した。プラセボを6ヵ月間投与した後、リプレガル0.2mg/kgを12〜48ヵ月間、隔週で点滴静注した。
評価項目
GFR
解析計画
各試験において測定されていたGFR（投与前、投与中6〜12ヵ月ごと）を用いて解析した。GFRの測定値が1つ以下であった患者は解析から除外した。

安全性

論文中に安全性に関する情報はありません。安全性については添付文書をご参照ください。

試験概要2)

〈成人女性患者における腎機能に対する効果の検討〉
目的
リプレガルの女性ファブリー病患者における長期の効果を検討する。
対象
酵素補充療法を受けたことのない、何らかの徴候を有する18歳以上のファブリー病女性保因者40例（平均年齢47.0±17.9歳）
デザイン
プロスペクティブ、単一施設、オープンラベル試験
試験方法
リプレガル0.2mg/kgを4年間、隔週で点滴静注した。
評価項目
eGFRなど
解析計画
40例中4例が早期に治療を中断した（医療保険の終了による）ため長期の解析には含めなかった。残り36例は4年間中断することなく治療を継続し、欠測値の補完はLOCF法を用いた。各時点の平均値をベースライン値と比較するために線形対比を用いた。

安全性

1例で投与時関連反応がみられた。試験期間中、リプレガルに対する抗体は検出されなかった。試験期間中5例に脳卒中が起きたが、うち3例は試験開始前に脳卒中の既往があった。
1）West M et al; J Am Soc Nephrol, 2009, 20, 1132-1139
２）Whybra C et al; Genet Med, 2009, 11, 441-449.
３）Hughes DA et al; Heart, 2008, 94, 153-158.
４）Schiffmann R et al; JAMA, 2001, 285, 2743-2749.
1）～ 3）の各試験はShire社（現Takeda）の資金提供を受けている。
4）の試験はTKT社（現Takeda）の支援を受けている。

疼痛への影響

疼痛に対する効果（海外データ） 

リプレガル投与による疼痛への影響は以下に示す通りです1,2）。

疼痛（BPI項目3）（主要評価項目）

リプレガルによる22週間の治療で、男性患者（n=14）におけるBPI項目3（最強の痛み）は、ベースライン時6.6±2.2で、23週後は5.5±2.3でした1,2）。

安全性

副作用発現割合はリプレガル群で92.9%（13/14例）、プラセボ群で75.0%（9/12例）であった。主な副作用は、リプレガル群でアレルギー反応6例（42.9%）、悪寒5例（35.7%）、発熱、めまい、紅斑性発疹、潮紅が各3例（21.4%）、頭痛、運動過多、下痢、嘔気、多汗が各2例（14.3%）、プラセボ群で疲労、疼痛、めまい、呼吸困難、多汗、嗅覚錯誤、味覚倒錯が各2例（16.7%）であった。重篤な有害事象は、アレルギー反応2例、発熱、注射部位出血、胸痛、聴力低下、貧血が各1例であり、うち治験薬との関連ありと判定されたのは、アレルギー反応2例および発熱1例であった。投与時反応は8例に認められ、前処置の実施や、投与を一旦中断後再開する方法により投与を継続した。本試験において投与中止に至った例や死亡例は認められなかった。

BPI（Brief Pain Inventory）日本語版

項目 質問内容 被験者の回答方法
1 だれでも一生のうちには、軽い頭痛、ねんざ、歯痛などの痛みを経験することがありますが、今日、この様な日常的な痛みとは違う痛みがありますか？ 「1.はい」、「2.いいえ」のいずれかを選択
2 下の身体図（省略）に、あなたの痛みの範囲を斜線で示し、 最も痛むところに×をつけてください。 身体図（省略）に記入
3 この1週間にあなたが感じた最も強い痛みはどの位でしたか？ 最も近い数字を◯で囲んでください。 最も低いスコアを０（痛くない）および最も高いスコアを10（これ以上の痛みは考えられない）として、11段階のスコアのいずれかを選択
4 この1週間にあなたが感じた最も弱い痛みはどの位でしたか？ 最も近い数字を◯で囲んでください。
5 この1週間にあなたが感じた痛みは平均するとどの位でしたか？ 最も近い数字を◯で囲んでください。
6 あなたが今感じている痛みはどの位ですか？ 最も近い数字を◯で囲んでください。
7 あなたは、痛みをとるためにどのような治療や投薬を受けていますか？ 薬剤名等を記入
8 この1週間に、その治療や投薬はどのくらい痛みを軽減させましたか？ 最も近いと思われる数字（%）をひとつ◯で囲んでください。 最も低い数値を0%（少しも軽減しなかった）および最も高い数値を100%（完全に和らいだ）とし、これらの間の10%ごとの数値を含めて11段階の数値のいずれかを選択
9 この1週間のうちで、あなたの生活に痛みがどれほど支障となりましたか？ 適切な数字をひとつ◯で囲んでください。
9A 日常生活の全般的活動 最も低いスコアを0（支障なし）および最も高いスコアを10（完全な支障となった）として、11段階のスコアのいずれかを選択
9B 気分・情緒
9C 歩行能力
9D 通常の仕事（家庭外および家庭内での仕事を含む）
9E 対人関係
9F 睡眠
9G 生活を楽しむこと

疼痛重症度:項目3〜6スコアの平均値
生活妨害度:項目9A〜9Gスコアの平均値

試験概要1,2)

〈米国第Ⅱ相臨床試験、神経性疼痛に対する影響の検討〉
目的
米国におけるファブリー病患者に対するリプレガルによる酵素補充療法の有効性および安全性を検討する。
対象
ファブリー病に起因する神経性疼痛を有する18歳以上の男性ファブリー病患者26例
リプレガル投与群: 14例 　プラセボ投与群: 12例（有効性・安全性解析対象）
デザイン
無作為割り付け、プラセボ対照、二重盲検試験
試験方法
リプレガル0.2mg/kg又はプラセボを22週間、隔週で点滴静注した。
主要評価項目
疼痛（BPI項目3）
二次評価項目
疼痛に関連したQOL（BPI生活妨害度）
解析計画
主要評価項目は、主要な解析として投与前値を基準としたAUCの2標本t検定を行い、副次的解析として各評価時期の投与前値からの変化における反復測定分散分析を行った。

QOLへの影響（参考情報）

QOLへ及ぼす影響（海外データ）
QOLへの影響1-4）

男性患者におけるQOL（二次評価項目）

リプレガルによる22週間の治療で、男性患者（n=14）における疼痛に関連したQOLは、ベースライン時3.2±0.55で、23週後は2.1±0.56でした（p=0.05、ベースラインとの比較、反復測定分散分析）。（QOLはBPI生活妨害度による評価）1,2）

女性患者におけるQOL

リプレガルによる27週間の治療後、女性患者（n=10）におけるSF-36のベースラインからの変化量は、総体的な身体機能は6.6±6.02（p<0.025）、日常役割機能（身体）は27.3±26.11（p<0.00625）、全体的健康感は19.3±15.69（p<0.00625）でした（それぞれベースラインとの比較、paired t検定）3,4）。

試験概要3,4)

〈ドイツにおける女性ファブリー病患者を対象とした臨床試験〉
目的
ドイツにおける女性ファブリー病患者に対するリプレガルの有効性および安全性を検討する。
対象
18歳以上の女性ファブリー病患者15例
デザイン
単剤・単一用量のオープン試験
試験方法
リプレガル0.2mg/kgを隔週で点滴静注した。投与回数・期間は、リプレガルがドイツにて承認される又はTKT社が治験中止を決定するまでとした。承認により試験終了となり、 8〜27回（15〜55週間）であった。
評価項目
QOLなど
解析計画
対応のある検定を行った。

安全性

副作用発現割合は40.0%（6/15例）であった。副作用の内訳は、頭痛3例（20.0%）、下肢痛、疼痛が各2例（13.3%）、知覚減退、めまい、下痢、筋肉痛、激越、脱毛（症）、瘙痒（症）、皮膚剥離が各1例（6.7%）であった。重篤な有害事象は3例にみられ、その内訳は、1例は高血圧症とめまい、1例は心筋梗塞、慢性閉塞性気道疾患の急性悪化および脳塞栓症、1例は脳血管障害と急性難聴であり、うち1例は死亡（脳塞栓症）したが、いずれも治験薬との関連なしと判定された。投与時反応は認められなかった。
1) Schiffmann R et al; JAMA, 2001, 285, 2743-2749.
2) 米国第Ⅱ相臨床試験（社内資料、承認時評価資料）
3) Baehner F et al; J Inherit Metab Dis, 2003, 26, 617-627.
4) ドイツにおける女性患者を対象とした臨床試験（社内資料、承認時評価資料）
1) 、3) の各試験はTKT社（現Takeda）の支援を受けている。
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