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会員限定 レミニール® 非臨床試験に関する事項

Last Update:2016.03

薬効薬理

(1)作用機序

アルツハイマー型認知症では、脳内コリン機能の低下が認められ、それが記憶障害の原因と考えられている(コリン欠乏仮説)23, 24)。ガランタミンは、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)を競合的に阻害することで脳内アセチルコリン(ACh)濃度を上昇させ、かつニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に対するAPL作用により脳内コリン機能を増強させることで、アルツハイマー型認知症における記憶障害の進行抑制が期待できる。

作用機序

(2)コリンエステラーゼ阻害作用(in vitro25)

本剤はAChEを競合的に阻害し、ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)と比較してAChEに対して選択性を示した。

薬物 IC50値(μmol/L) AChEに対する選択性
(BuChE/AChE)
大脳皮質AChE 血清BuChE
ガランタミン 5.0±0.17 59.2±1.7 11.8
ドネペジル 0.32±0.13 12.8±0.70 39.6
タクリンa) 0.45±0.010 0.63±0.0066 1.4
リバスチグミン 4.76±0.11 0.24±0.020 0.05
ヒトコリンエステラーゼに対する阻害作用(in vitro

a)国内未承認

平均値±S.E.、n=3~5

本剤の代謝物であるエピガランタミン、ガランタミンのN-酸化体及びガランタミノンは、10μmol/LでもAChE及びBuChEに対して阻害作用を示さなかった。ノルガランタミン、O-脱メチル-ガランタミン及びO-脱メチル-ノルガランタミンのKi値はAChEに対してそれぞれ0.83μmol/L、0.19μmol/L及び0.53μmol/L、並びにBuChEに対してそれぞれ4.05μmol/L、4.60μmol/L及び2.11μmol/Lであった。ヒトに本剤を経口投与したとき、O-脱メチル-ガランタミン及びO-脱メチル-ノルガランタミンは血漿中に認められず、ノルガランタミンも反復経口投与時の数検体で定量可能であったのみで、これらの代謝物は薬効にほとんど寄与しないと考えられる。

化合物 Ki値(μmol/L)
赤血球AChE 血漿BuChE
ガランタミン 0.84±0.05 2.59±0.32
ノルガランタミン 0.83±0.07 4.05±0.59
O-脱メチル-ガランタミン 0.19±0.02 4.60±0.61
O-脱メチル-ノルガランタミン 0.53±0.11 2.11±0.07
ヒトコリンエステラーゼに対するガランタミン代謝物の阻害作用((in vitro

平均値±S.D.、n=6

(3)脳内ACh濃度に対する作用(ラット)26)

ラットにガランタミンを5、10、20、40mg/kg単回経口投与し、脳内微小透析法を用いて投与後4時間までの脳内ACh濃度を測定した。ガランタミンの経口投与によって脳内ACh濃度は用量依存的に増加し、投与後1〜2時間でピークに達した後、徐々に低下した。

脳内ACh濃度に対する作用(ラット)

(4)nAChRに対するアロステリック増強作用(in vitro27, 28)

1)nAChRを介した細胞内カルシウム動員に対する作用(in vitro27)
nAChRに対するガランタミンの作用について細胞内カルシウム動員を指標に検討した。
ヒト神経芽細胞TR14にニコチン10μmol/Lを作用させて、誘発される細胞内カルシウム動員について蛍光指示薬を用いた蛍光測定法で測定した。ガランタミンは0.1及び0.3μmol/Lで、ニコチンによるnAChRを介した細胞内カルシウム動員をそれぞれ23%及び13%増強させた。ガランタミンは100μmol/LではnAChRに対しわずかな阻害作用を示したが、IC50値は100μmol/Lを超える濃度であった。

薬物 増強作用 阻害作用
濃度(μmol/L) 増加率(%) IC50b)(μmol/L)(95%CI)
ガランタミン 0.03 >100
0.1 23±43
0.3 13±41
1
ドネペジル 0.03〜1 8(5〜13)
タクリンa) 1 13±29 35(21〜61)
フィゾスチグミンa) 0.03〜1 47(27〜81)
リバスチグミン 0.03〜1 >100
ニコチン誘発による細胞内カルシウム動員に対する作用(in vitro

-:作用なし
a)国内未承認
b)50%カルシウム動員を阻害する濃度

平均値±S.D.、n=3~7

2)nAChRを介した膜電流に対する作用(in vitro28)

nAChRに対するガランタミンの作用を、膜電流及び細胞活性を指標に検討した。
ヒト胎児腎細胞株HEK293に発現させたヒトα4β2nAChRに、ガランタミン存在下又は非存在下でAChを作用させ誘発される膜電流をホールセルパッチクランプ法で測定した。ガランタミン0.5μmol/Lは、単独ではnAChRを介した膜電流を惹起せず(Peak 4)、AChがnAChRを介して誘発した膜電流を増強させた(Peak 2)。このことから、ガランタミンはnAChRのACh結合部位とは異なる部位(アロステリック部位)にアロステリック活性化リガンド(APL)として結合し、AChのnAChR活性化を増強すると考えられた(アロステリック増強作用:APL作用)。
さらに、ACh誘発膜電流に対するガランタミンの増強作用は、nAChRのαサブユニットに結合するモノクローナル抗体(FK1抗体)によって阻害されたことから(Peak 3)、ガランタミンはnAChRのαサブユニットに結合してAPL作用を発揮すると考えられた(図1)。
また、ガランタミンは0.1〜1μmol/Lで、ACh(30μmol/L)がnAChRを介し誘発した膜電流を増強させた(図2)。

【図1】ACh誘発nAChR電流に対するガランタミンの作用(in vitro)

【【図2】ACh誘発nAChR電流に対する各種AChE阻害薬の作用(in vitro)

(5)神経細胞保護作用in vitro29)

アミロイドβ(Aβ)による神経突起退縮に対するガランタミンの作用を検討した。
ヒト神経芽細胞NT2-NにAβ(25-35,部分配列)100μmol/L及びガランタミン1、10μmol/Lを48時間作用させ、神経突起の長さを抗tau抗体を用いた蛍光免疫染色により測定した。Aβの単独作用で神経突起の退縮がみられ、溶媒対照と比較した突起の長さは31%であった。これに対し、ガランタミンを併用すると、Aβによる神経突起の退縮が抑制された。

  溶媒群に対する神経突起の長さ(%)
Aβ 100μmol/L 31±8
Aβ 100μmol/L+ガランタミン1μmol/L 56±12
Aβ 100μmol/L+ガランタミン10μmol/L 63±13
アミロイドβ による神経突起の退縮に対する作用(in vitro

平均値±S.D.、n=6〜7

(6)記憶障害改善作用(スナネズミ)30, 31)

1)受動的回避学習試験30)
認知症モデルである一過性脳虚血スナネズミに本剤を14日間反復経口投与したところ、1及び3mg/kgで受動的回避学習記憶(明室から暗室に移動することで与えられる電気刺激に対する記憶)に対する改善作用を示した。

虚血手術

偽手術

:動物の両側の総頚動脈を露出させ、クリップで血流を5分間遮断し、脳虚血モデルを作製

:頚動脈を露出させる手術のみ実施

受動的回避学習に対する効果(一過性脳虚血スナネズミ)

2)能動的回避学習試験31)

認知症モデルである一過性脳虚血スナネズミに本剤を14日間反復経口投与したところ、1及び3mg/kgで能動的回避学習記憶(条件刺激の後に与えられる電気刺激に対する記憶)に対する改善作用を示した。

能動的回避学習に対する効果(一過性脳虚血スナネズミ)


23) Bartus, RT., et al.: Science, 217: 408-417, 1982(J041089)
24)Coyle, JT., et al.: Science, 219: 1184-1190, 1983(J085247)
25) Peeters, D., et al.: ガランタミンのコリンエステラーゼ阻害作用(社内資料)(J900473)
26) Scheller, D., et al.: ガランタミンのラット脳内アセチルコリン濃度に対する作用(社内資料)(J900475)
27) Grantham, CJ., et al.: ガランタミンのニコチン性アセチルコリン受容体に対する増強作用(社内資料)(J900477)
28) Samochocki, M., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 305: 1024-1036, 2003(J082941)
29) Van Den Kieboom, G., et al.: ガランタミンの神経細胞保護作用(社内資料)(J900478)
30) 土山道夫, 他: ガランタミンのスナネズミ受動的回避学習試験に対する効果(社内資料)(J900479)
31) 土山道夫, 他: ガランタミンのスナネズミ能動的回避学習試験に対する効果(社内資料)(J900480)

レミニール® 非臨床試験に関する事項 薬効薬理

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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