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会員限定 レミニール® 薬物動態

Last Update:2016.03

吸収・血漿中濃度

(1)錠4mg、8mgの単回投与(外国人データ)8)

日本人健康成人及び外国人健康成人にレミニール®4mg及び8mg錠を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度推移は、日本人と外国人で類似していた。日本人健康成人では投与後1.0〜1.5時間にCmaxに達し、その後8.0〜9.4時間のt1/2で血漿から消失した。

単回投与時の血漿中未変化体濃度推移(日本人健康成人及び外国人健康成人)

Cmax(ng/mL) tmax(hr) AUC(ng・hr/mL) t1/2(hr) CLR(L/hr)

日本人
4mg 23.0±5.1 1.5(0.5~3.0) 205±27.6 8.0±3.3 2.99±1.55
8mg 47.3±8.3 1.0(0.5~2.0) 431±74.4 9.4±7.0 3.23±2.24

外国人
4mg 21.6±5.4 1.0(1.0~1.5) 201±38.3 7.6±1.2 2.46±0.63
8mg 44.0±8.4 1.0(1.0~1.5) 406±76.7 7.2±0.8 2.42±0.46
単回投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ(日本人健康成人及び外国人健康成人)[平均値±S.D., n=12]

tmax:中央値(範囲)
CLR:腎クリアランス

(2)錠4mg、8mg、12mgの反復投与9)

健康成人にレミニール®4mg、8mg及び12mg錠を1日2回、7日間ごとの漸増法にて反復経口投与したときの各用量における投与4、6及び7日目投与前の血漿中未変化体濃度が類似していたことより、いずれの用量においても投与開始4日目までに定常状態に達していたことが示された。定常状態におけるtmaxに用量による違いはなく、Cmin,ss、Cmax,ss及びAUCτ,ssは用量に比例して増加した。

反復投与時(投与7日間:定常状態時)の血漿中未変化体濃度推移

tmax(hr) Cmin,ss(ng/mL) Cmax,ss(ng/mL) AUCτ,ss(ng・hr/mL) t1/2(hr)
1週目 1回4mg1日2回投与 1.3(0.5~4.0) 8.20±1.57 33.8±9.0 197±38.9
2週目 1回8mg1日2回投与 2.0(1.5~4.0) 16.4±4.3 54.0±11.1 380±63.6
3週目 1回12mg1日2回投与 2.0(1.0~3.0) 25.0±4.7 81.9±13.0 589±88.9 10.7±7.2
反復投与時(投与7日目:定常状態時)の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ[平均値±S.D., n=8]

tmax:中央値(範囲)、Cmin,ss:定常状態における最低血漿中濃度
Cmax,ss:定常状態における最高血漿中濃度、AUCτ,ss:定常状態における投与間隔内のAUC
-:算出不能

【用法・用量】
通常、成人にはガランタミンとして1日8mg(1回4mgを1日2回)から開始し、4週間後に1日16mg(1回8mgを1日2回)に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて1日24mg(1回12mgを1日2回)まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。

(3)錠8mgとOD錠8mgの単回投与10)

健康成人にレミニール®8mgOD錠(水なしで服用)、8mgOD錠(水で服用)又は8mg錠(水で服用)を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0時間でCmaxに達し、6.7〜6.9時間のt1/2で低下した。また、製剤間の最小二乗平均値の比の90%CIは、錠とOD錠(水なし)ではCmax:0.93〜1.08、AUC:0.98〜1.05であり、錠とOD錠(水あり)ではCmax:0.98〜1.14、AUC:0.97〜1.03であり、OD錠は水なしで服用又は水で服用した場合のいずれも、錠(水で服用)と生物学的に同等であった。

単回投与時の血漿中未変化体濃度推移

用量・剤形 Cmax(ng/mL) tmax(hr) AUC(ng・hr/mL) t1/2(hr)
8mgOD錠(水なしで服用) 47.8±8.38 1.0(0.5~2.0) 399±82.3 6.8±1.2
8mgOD錠(水で服用) 50.6±8.93 1.0(0.5~2.0) 396±91.7 6.9±1.2
8mg錠(水で服用) 48.0±9.98 1.0(0.5~3.0) 393±80.7 6.7±1.2
単回投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ[平均値±S.D., n=21]

tmax:中央値(範囲)

《用法・用量に関連する使用上の注意》 (抜粋)
<OD錠>
本剤は口腔内で速やかに崩壊することから唾液のみ(水なし)でも服用可能である。また、本剤は口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する薬剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込むこと。

【使用上の注意】 (抜粋)
8.適用上の注意
<OD錠>

服用時:(1)本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
(2)本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

(4)錠12mgと内用液12mgの反復投与(外国人データ)11)

健康成人にレミニール®4mg及び8mg錠を1日2回7日間反復経口投与(漸増法)したのち、12mg内用液又は12mg錠を1日2回7日間反復経口投与したとき、定常状態における血漿中未変化体のtmaxに剤形による違いはなく、また、製剤間の最小二乗平均値の比の90%CIはCmax:0.91〜1.05、AUCτ:0.91〜1.03であり、内用液と錠とは生物学的に同等であった。

反復投与時(投与7日間:定常状態時)の血漿中未変化体濃度推移

用量・剤形 tmax(hr) Cmin,ss(ng/mL) Cmax,ss(ng/mL) AUCτ,ss(ng・hr/mL) Cavg,ss(ng/mL)
12mg内用液 1.0(0.5~2.0) 29.8±10.2 87.6±20.5 606±156 50.5±13.0
12mg錠 1.0(0.5~3.0) 30.7±10.3 89.4±18.3 623±147 51.9±12.2
反復投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ[平均値±S.D., n=27]

tmax:中央値(範囲)、Cmin,ss:定常状態における最低血漿中濃度
Cmax,ss:定常状態における最高血漿中濃度、AUCτ,ss:定常状態における投与間隔内のAUC
Cavg,ss:定常状態における平均血漿中濃度

【用法・用量】
通常、成人にはガランタミンとして1日8mg(1回4mgを1日2回)から開始し、4週間後に1日16mg(1回8mgを1日2回)に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて1日24mg(1回12mgを1日2回)まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。

(5)高齢者における薬物動態12)

健康高齢者(平均71.9歳)にレミニール®4mg錠を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与後速やかに上昇し、投与後1.0時間でCmaxに達し、8.7時間のt1/2で低下した。なお、Cmax(34.4±7.8ng/mL)及びAUC(296±50.5ng·hr/mL)は、健康成人と比較して高値であった。

健康高齢者における単回投与時の血漿中未変化体濃度推移

  Cmax(ng/mL) tmax(hr) AUC(ng・hr/mL) t1/2(hr) CLR(L/hr)
健康高齢者 34.4±7.8 1.0(0.5~2.0) 296±50.5 8.7±2.0 3.25±0.62
健康高齢者における単回投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ[平均値±S.D., n=12]

tmax:中央値(範囲)

(6)肝機能障害患者における薬物動態(外国人データ)13)

正常肝機能被験者、軽度及び中等度肝機能障害患者にレミニール®4mg錠を単回経口投与したところ、軽度肝機能障害患者と正常肝機能被験者の薬物動態パラメータに差は認められなかった。中等度肝機能障害患者では、正常肝機能被験者と比べ、CL/Fの低下(約23%)、t1/2の延長(約30%)及びAUCの増加(約33%)が認められた。 また、本試験では1例の重度肝機能障害患者に4mg錠が投与された。重度肝機能障害患者における血漿中未変化体のAUCは中等度肝機能障害患者と比べ高値を示し、t1/2の延長も認められた。

※Child-Pugh分類を肝機能の指標とした軽度(A:スコア5〜6)、中等度(B:スコア7〜9)及び重度(C:スコア10〜15)の肝機能障害患者

正常肝機能被験者、軽度及び中等度肝機能障害患者における単回投与時の血漿中未変化体濃度推移

肝機能 Cmax(ng/mL) tmax(hr) AUC(ng・hr/mL) t1/2(hr) CL/F(mL/min)
正常(n=8) 22.3±6.8 1.0(0.5~2.0) 208±47 8.1±1.5 334±66
軽度障害(n=8) 19.0±5.0 1.7(0.5~3.0) 205±40 8.2±1.0 336±63
中等度障害(n=8) 22.8±7.6 1.4(0.5~4.0) 277±74a) 10.5±1.5b) 258±65c)
重度障害(n=1) 20.9 1.0 358 12.0 186
正常肝機能被験者及び種々の程度の肝機能障害患者における単回投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ
[平均値±S.D.]

a)p=0.051、b)p=0.003、c)p=0.061(vs 正常肝機能被験者)Dunnett検定
tmax:中央値(範囲)
CL/F:見かけの全身クリアランス

《用法・用量に関連する使用上の注意》 (抜粋)

2.中等度の肝障害患者注)では、4mgを1日1回から開始し少なくとも1週間投与した後、1日8mg(4mgを1日2回)を4週間以上投与し、増量する。ただし、1日16mgを超えないこと。[「薬物動態」の項参照]
注)Child-Pugh分類を肝機能の指標とした中等度(B)の肝障害患者

【使用上の注意】 (抜粋)
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

2)肝障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照)]
2. 重要な基本的注意
6)重度の肝障害患者(Child-Pugh分類を肝機能の指標とした重度(C)の肝障害患者)では、投与経験がなく、安全性が確立していないため、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。

(7)腎機能障害患者における薬物動態(外国人データ)14)

中等度及び重度の腎機能障害患者にレミニール®8mg錠を単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、正常腎機能被験者と比較してAUCの増加、t1/2の延長、CLRの低下及び尿中排泄率の減少が認められた。なお、tmax及びCmaxに差は認められなかった。

※クレアチニンクリアランスを腎機能の指標とした正常腎機能被験者(70mL/min/1.73m2以上)、中等度(30〜60mL/min/1.73m2)及び重度(5〜29mL/min/1.73m2)の腎機能障害患者

正常腎機能被験者、中等度及び重度腎機能障害患者における単回投与時の血漿中未変化体濃度推移

肝機能 Cmax(ng/mL) tmax(hr) AUC(ng・hr/mL) t1/2(hr) CL/F(mL/min)
正常(n=8) 38.7±8.1 2.0(1.0~4.0) 419±94 7.7±1.7 71.8±21.5
中等度障害(n=8) 42.0±8.5 1.5(0.5~2.1) 577±212 10.5±4.1 39.7±18.0**
重度障害(n=9) 43.0±11.6 2.1(0.5~5.0) 698±247** 11.9±2.6** 19.9±5.5***
正常腎機能被験者、中等度及び重度腎機能障害患者における単回投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ
[平均値±S.D.]

**:p<0.01、***:p<0.001(vs 正常腎機能被験者)ANOVA検定
tmax:中央値(範囲)

【使用上の注意】 (抜粋)
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

3)腎障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項参照)]
2. 重要な基本的注意
7)重度の腎障害患者(クレアチニンクリアランス9mL/分未満)では、投与経験がなく、安全性が確立していないため、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。

(8)食事の影響15)

健康成人男性にレミニール®4mg錠を空腹時又は食後に単回経口投与したとき、血漿中未変化体のtmaxの食後投与/空腹時投与比は64%であったが、Cmax及びAUCに差は認められなかったことから食事の影響はないと考えられた。

空腹時又は食後単回投与時の血漿中未変化体濃度推移

  Cmax(ng/mL) tmax(hr) AUC(ng・hr/mL) t1/2(hr)
空腹時投与 23.5±4.08 1.00(0.50~2.00) 202±43.6 7.4±1.8
食後投与 21.8±3.27 1.50(0.50~4.00) 203±37.0 7.4±1.3
食後投与/空腹時投与比(%)a)(90%CI) 93(86~101) 64(19~110)b) 101(97~105) 102(95~108)
空腹時又は食後単回投与時の血漿中未変化体の薬物動態パラメータ[平均値±S.D., n=14]

a)最小二乗平均値の比、b)tmaxは差(食後投与-空腹時投与)と90%CI
tmax:中央値(範囲)

《用法・用量に関連する使用上の注意》 (抜粋)

3. 副作用を軽減するため、食後に投与することが望ましい。


8)Zhao, Q., et al.: J. Clin. Pharmacol., 42: 1002-1010, 2002(J082656)
9) 深瀬広幸, 他: ガランタミンの薬物動態の検討(GAL-JPN-1試験)(社内資料)(J900463)
10) 塚本友子, 他: ガランタミンOD錠と錠剤の生物学的同等性試験(JNS023-JPN-01試験)(社内資料)(J900466)
11) Janssen, TJ., et al.: ガランタミン内用液と錠剤の生物学的同等性試験(GAL-NED-5試験)(社内資料)(J900467)
12) 深瀬広幸, 他: 高齢者におけるガランタミンの薬物動態の検討(GAL-JPN-2試験)(社内資料)(J900464)
13) Zhao, Q., et al.: J. Clin. Pharmacol., 42: 428-436, 2002(J082663)
14) Levron, JC., et al.: 腎機能障害被験者におけるガランタミンの薬物動態の検討(GAL-FRA-1試験)(社内資料)(J900468)
15) 塚本友子, 他: ガランタミンの薬物動態に対する食事の影響試験(GAL-JPN-6試験)(社内資料)(J900465)

レミニール® 薬物動態 分布、代謝、排泄

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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