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会員限定 レミニール® 臨床成績に関する事項

Last Update:2016.03

海外第Ⅲ相臨床試験(GAL-USA-10)7,40) (二重盲検、多施設共同、ランダム化試験、承認時評価資料)

試験概要

目的軽度~中等度アルツハイマー型認知症における有効性及び安全性の検討
対象軽度~中等度のアルツハイマー型認知症患者838例
試験デザイン多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験
方法対象をプラセボ群(n=286)、レミニール®16mg/日群(n=279)、24mg/日群(n=273)に無作為に割り付け、レミニール®群はいずれも8mg/日で投与(食事時)を開始し、各群の維持用量に達するまで4週ごとに8mg/日ずつ増量。
治療期間観察期4週間、二重盲検期21週間
主要評価項目及び解析計画ADAS-cogのベースライン(二重盲検期開始時)からの変化量(最終評価時、FisherのLSD法)
CIBIC plus評価(最終評価時、Van Elteren検定)
主な副次評価項目及び解析計画ADAS-cogの経時推移(分散分析モデルに基づきプラセボ群と各レミニール®群を群間比較、ステップダウン閉手順法)
ADAS-cogのレスポンダー解析(ベースラインからの変化量が減少した症例をレスポンダーと定義、Cochran-Mantel-Haenszel検定)

最終評価時におけるADAS-cogのベースライン(二重盲検期開始時)からの変化量 (主要評価項目)

最終評価時(21週)のADAS-cogのベースラインからの変化量(平均値±S.E.)は、プラセボ群1.8±0.43、レミニール®16mg/日群-1.5±0.40、レミニール®24mg/日群-1.8±0.44であり、プラセボ群との最小二乗平均値の差はレミニール®16mg/日群で-3.2(95%CI:-4.34〜-2.02)、レミニール®24mg/日群で-3.5(95%CI:-4.69〜-2.38)であったため、レミニール®16mg/日群、24mg/日群ともにプラセボ群よりも有意に小さかった(いずれもp<0.0001, FisherのLSD法)。

投与群 0週からの変化量平均値±S.D.(n) 最小二乗平均値の差[95%CI] p値
プラセボ群 1.8±0.43(225)
16mg/日群 −1.5±0.40(208) −3.2[−4.34~−2.02] p<0.0001
24mg/日群 −1.8±0.44(211) −3.5[−4.69~−2.38] p<0.0001
最終評価時のADAS-cog[OC]

マイナス値は改善を示す。

*:FisherのLSD法

出典:ガランタミンの海外臨床第III相試験(GAL-USA-10試験)(社内資料、承認時評価資料)7)
Tariot, PN., et al.: Neurology, 54(12): 2269-2276,2000(承認時評価資料)[利益相反:本論文はJanssen Research Foundationの支援を受けた。著者にJanssen Research Foundationから講演料などを受領している者及びJanssen Research Foundationの社員が含まれる。]40)

最終評価時におけるCIBIC plus評価(主要評価項目)

最終評価時のCIBIC plus評価において、「症状の変化なし」以上と評価された症例の割合は、プラセボ群で47.3%、レミニール®16mg/日群で67.5%、レミニール®24mg/日群で64.2%であった。レミニール®16mg/日群、レミニール®24mg/日群はともにプラセボ群よりも有意に高かった(いずれもp≦0.001, Van Elteren検定)。

海外第Ⅲ相臨床試験(GAL-USA-10)-最終評価時におけるCIBIC plus評価(主要評価項目)

ADAS-cogの経時推移(副次評価項目)

ADAS-cogのベースラインからの変化量は、プラセボ群では投与4週後で減少(改善方向)したが、その他の時点ではベースライン値よりも増加(悪化方向)した。一方、レミニール®16mg/日群及び24mg/日群では投与期間すべての時点でベースライン値以下を維持した。

海外第Ⅲ相臨床試験(GAL-USA-10)-ADAS-cogの経時推移(副次評価項目)

ADAS-cogのレスポンダー解析(副次評価項目)

最終評価時におけるADAS-cogのベースラインからの変化量が減少した症例をレスポンダーと定義〔ADAS-cogが減少(改善)したポイントが0以上:レスポンダー(0)、4以上:レスポンダー(4)、7以上:レスポンダー(7)、10以上:レスポンダー(10)〕したとき、レミニール®24mg/日群のレスポンダーの割合は、レスポンダー(0)を除きレミニール®16mg/日群より高く、すべてのレスポンダーの定義においてプラセボ群よりも有意に高かった(順にp<0.001、p<0.001、p<0.001、p=0.004, Cochran-Mantel-Haenszel検定)。

海外第Ⅲ相臨床試験(GAL-USA-10)-ADAS-cogのレスポンダー解析(副次評価項目)

  プラセボ群 レミニール®16mg/日群 レミニール®24mg/日群
調査症例数 286 279 273
副作用発現例数(%) 207(72.4) 207(74.2) 219(80.2)
主な有害事象(いずれかの投与群で5%以上発現)  
食欲不振 9(3.1) 18(6.5) 24(8.8)
激越 27(9.4) 28(10.0) 22(8.1)
うつ病 16(5.6) 23(8.2) 22(8.1)
悪心 13(4.5) 37(13.3) 45(16.5)
嘔吐 4(1.4) 17(6.1) 27(9.9)
下痢 17(5.9) 34(12.2) 15(5.5)
消化不良 7(2.4) 13(4.7) 15(5.5)
損傷 12(4.2) 12(4.3) 16(5.9)
浮動性めまい 10(3.5) 15(5.4) 19(7.0)
頭痛 13(4.5) 19(6.8) 13(4.8)
尿路感染 19(6.6) 23(8.2) 22(8.1)
体重減少 4(1.4) 15(5.4) 13(4.8)
転倒・転落 14(4.9) 14(5.0) 12(4.4)

安全性

発現例数(%)

プラセボ群 レミニール®16mg/日群 レミニール®24mg/日群
調査症例数 286 279 273
重篤な有害事象発現例数(%)  31(10.8) 28(10.0)  35(12.8)
主な重篤な有害事象(いずれかの投与群で1%以上発現)
損傷 4(1.4) 1(0.4) 5(1.8)
失神 2(0.7) 4(1.4) 5(1.8)
呼吸困難 1(0.3) 2(0.7) 3(1.1)
肺炎 4(1.4) 2(0.7) 3(1.1)
下痢 1(0.3) 3(1.1) 0(0.0)
転倒・転落 3(1.0) 1(0.4) 3(1.1)
外科的処置 1(0.3) 3(1.1) 0(0.0)
心不全 2(0.7) 3(1.1) 0(0.0)
脱水 0(0.0) 3(1.1) 0(0.0)

死亡を含む重篤な有害事象

死亡はプラセボ群4例(1.4%)、レミニール®16mg/日群3例(1.1%)、レミニール®24mg/日群3例(1.1%)に認められた

※死亡例はレミニール®8mg/日群でも1例(0.7%)認められた。
なお、国内で承認されている用法・用量は「通常、成人にはガランタミンとして1日8mg(1回4mgを1日2回)から開始し、4週間後に1日16mg(1回8mgを1日2回)に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて1日24mg(1回12mgを1日2回)まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で4週間以上投与した後に増量する。」である。

発現例数(%)

プラセボ群 レミニール®16mg/日群 レミニール®24mg/日群
調査症例数 286 279 273
投与中止に至った有害事象発現例数(%)  20(7.0) 19(6.8) 27(9.9)
主な投与中止に至った有害事象(いずれかの投与群で1%以上発現)
悪心 2(0.7) 5(1.8) 10(3.7)
嘔吐 0(0.0) 2(0.7) 7(2.6)
腹痛 1(0.3) 1(0.4) 3(1.1)
消化不良 0(0.0) 1(0.4) 3(1.1)
損傷 1(0.3) 0(0.0) 3(1.1)
失神 0(0.0) 0(0.0) 3(1.1)
食欲不振 2(0.7) 3(1.1) 1(0.4)
浮動性めまい 1(0.3) 5(1.8) 2(0.7)

投与中止に至った有害事象

発現例数(%)


7) Kershaw, P., et al.: ガランタミンの海外臨床第III相試験(GAL-USA-10試験)(社内資料、承認時評価資料)(J900472)
40) Tariot, PN., et al.: Neurology, 54(12): 2269-2276, 2000(承認時評価資料)(J041078)

レミニール® 副作用

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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