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会員限定 レミニール® 臨床成績に関する事項

Last Update:2016.03

「禁忌を含む使用上の注意」等はこちらをご参照ください。

国内第Ⅲ相臨床試験(GAL-JPN-3)3) (二重盲検、多施設共同、ランダム化試験、承認時評価資料)

試験概要

目的軽度~中等度アルツハイマー型認知症における有効性及び安全性の検討
対象軽度~中等度のアルツハイマー型認知症患者398例
試験デザイン多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験
方法対象をレミニール®16mg/日群(n=132)、24mg/日群(n=126)、プラセボ群(n=139)に無作為に割り付け、レミニール®群はいずれも8mg/日で投与(食後)を開始し4週間後に16mg/日に増量、その4週間後にレミニール®24mg/日群は16mg/日を24mg/日に増量する。
治療期間観察期4週間、二重盲検期22週間
主要評価項目及び解析計画ADAS-J cog※1のベースライン(二重盲検期開始時)からの変化量(最終評価時、ベースライン値を共変量とした共分散分析)
CIBIC plus-J※2評価(最終評価時、Wilcoxon順位和検定)
主な副次評価項目及び解析計画ADAS-J cogの経時推移(ベースライン値で調整した分散分析、ただしエンドポイント以外は多重性を考慮していない)
ADAS-J cogのレスポンダー解析(ベースラインからの変化量が減少した症例をレスポンダーと定義、χ2検定)

最終評価時におけるADAS-J cogのベースライン(二重盲検期開始時)からの変化量 (主要評価項目)

最終評価時(22週)におけるADAS-J cogのベースラインからの変化量(平均値±S.D.)は、プラセボ群1.46±5.72、レミニール®16mg/日群0.37±5.25、レミニール®24mg/日群-0.49±4.80であり、プラセボ群との最小二乗平均値の差はレミニール®16mg/日群で-1.05(95%CI:-2.45〜0.34)、レミニール®24mg/日群で-1.89(95%CI:-3.36〜-0.41)であったため、レミニール®24mg/日群はプラセボ群よりも有意に小さかった(p=0.0123, 共分散分析)。

投与群 0週からの変化量平均値±S.D.(n) 最小二乗平均値の差[95%CI] p値*
プラセボ群 1.46±5.72(118)
16mg/日群 0.37±5.25(107) -1.05[-2.45~0.34] p=0.1388
24mg/日群 -0.49±4.80(88) -1.89[-3.36~-0.41] p=0.0123
最終評価時のADAS-J cog[FAS-OC]

マイナス値は改善を示す。

*:共分散分析

出典:ガランタミンの国内臨床第III相試験(GAL-JPN-3試験)(社内資料、承認時評価資料)3)

最終評価時におけるCIBIC plus-J評価(主要評価項目)

最終評価時のCIBIC plus-J評価において、「症状の変化なし」以上と評価された症例の割合は、プラセボ群で42.7%、レミニール®16mg/日群で57.8%、レミニール®24mg/日群で47.7%であった。レミニール®16mg/日群はプラセボ群と比較して有意に高かったが(p=0.0076, Wilcoxon順位和検定)、レミニール®24mg/日群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった(p=0.1193, Wilcoxon順位和検定)。

国内第Ⅲ相臨床試験(GAL-JPN-5)-最終評価時におけるCIBIC plus-J評価(主要評価項目)


※1ADAS-J cog〔Alzheimer's Disease Assessment Scale(ADAS)の認知機能下位尺度日本語版〕4)
認知機能評価の1つ。アルツハイマー型認知症患者の記憶、言語、行為に関する認知機能検査。全部で11項目から構成され、認知機能の変化を評価する。通常臨床心理士等が評価を行う。合計得点は0〜70点で、高得点になるにしたがって障害の程度も高度となる。
評価項目 得点範囲 評価方法
1 単語再生 0~10 カードに書かれた単語10語を1つずつ約2秒提示し読ませたあとに、どんな単語があったか再生させる。この手続きを3回繰り返す。
2 口頭言語能力 0~5 発話の表現や伝達の不明瞭さなど発話の質的側面を評価する(自由会話における評価)。
3 言語の聴覚的理解 0~5 評価者の発話に対する理解力を評価する(自由会話における評価)。
4 自発話における喚語困難 0~5 被験者の言葉遣いや表現に不適切さがあるかどうかを評価する(自由会話における評価)。
5 口頭命令に従う  0~5 5つの動作を順番に口頭で指示し、それを実行する動作をとおして口頭言語の聴覚的理解力を評価する。
6 手指及び物品呼称 0~5 被験者の5指や12個の物品を順次に提示して、その名称を尋ねる。
7 構成行為 0~5 4種類の図形を1枚ずつ提示し模写させる。
8 観念運動 0~5 内容が書かれた便箋・封筒・切手・宛名を書いた用紙を与え、手紙を出すことを想定してこれらをポストに投函できる形につくるように指示する。
9 見当識 0~8 現在の年・月・日・曜日・時間・季節・場所・人物について尋ねる。
10 単語再認 0~12 カードに書かれた刺激単語12語を1つずつ約2秒提示し読ませたあとに、ダミー単語12語を含む24単語を順次提示し、どの単語が最初に読んだ刺激単語であったかを再認させる。この手続きを3回繰り返す。
11 テスト教示の再生能力 0~5 上記の単語再認課題において、どれだけ教示内容を覚えているかを評価する。
合計 0~70 得点は失点であるため、高得点になるにしたがって障害の程度も高度となる。

ADAS-J cogの経時推移(副次評価項目)

ADAS-J cogのベースラインからの変化量は、プラセボ群では投与4週後のみ減少(改善方向)したが、投与12週及び22週後はベースライン値よりも増加(悪化方向)した。一方、レミニール®16mg/日群では投与4週及び12週後ではベースラインよりも減少したが、最終評価時の22週後は増加し、レミニール®24mg/日群では投与期間のすべての時点でベースライン値以下を維持した。

国内第Ⅲ相臨床試験(GAL-JPN-5)-ADAS-J cogの経時推移(副次評価項目)


※2CIBIC plus-J〔Clinician's Interview-Based Impression of Change plus-Japan老年期痴呆の臨床評価法〕4)全般評価の1つ。安全性評価者とは異なる医師等が臨床的に意味のある状態の変化を評価する。評価の対象となる症状領域は中核症状、日常生活動作及び精神症状であり、それぞれに対する下位尺度(MENFIS、DAD、Behave-AD)を用いて評価する。被験者及び介護者に対し一定の面接手順に従い実施する。評価結果は7段階により行う。
介護者への面接 被験者への面接 総合評価
日常生活動作:DAD(40項目)
 衛生、着脱衣・着替え、排泄、摂食、食事の用意、
 電話をかける、外出、金銭の取扱いと通信、服用、
 余暇と家事
精神症状:Behave-AD(26項目)
 妄想観念、幻覚、行動障害、攻撃性、日内リズム障害、
 感情障害、不安及び恐怖、全般評価
中核症状:MENFIS(13項目)
 認知機能、動機づけ機能、感情機能
中核症状:MENFIS(13項目)
 認知機能、動機づけ機能、感情機能
1. 大幅な改善
2. 中程度の改善
3. 若干の改善
4. 症状の変化なし
5. 若干の悪化
6. 中程度の悪化
7. 大幅な悪化

ADAS-J cogのレスポンダー解析(副次評価項目)

最終評価時におけるADAS-J cogのベースラインからの変化量が減少した症例をレスポンダーと定義〔ADAS-J cogが減少(改善)したポイントが0以上:レスポンダー(0)、4以上:レスポンダー(4)、7以上:レスポンダー(7)、10以上:レスポンダー(10)〕したとき、いずれのレスポンダーの定義においても、レミニール®16mg/日群及び24mg/日群のレスポンダーの割合は、プラセボ群よりも高かった。また、レミニール®24mg/日群のレスポンダー(0)の割合はプラセボ群よりも有意に高かった(p=0.0183, χ2検定)。

国内第Ⅲ相臨床試験(GAL-JPN-5)-ADAS-J cogのレスポンダー解析(副次評価項目)

  プラセボ群 レミニール®16mg/日群 レミニール®24mg/日群
調査症例数 139 132 126
副作用発現例数(%) 42(30.2) 60(45.5) 66(52.4)
主な副作用(いずれかの投与群で3%以上発現)   
食欲不振 0 12(9.1) 10(7.9)
食欲減退 4(2.9) 6(4.5) 8(6.3)
頭痛 6(4.3) 5(3.8) 6(4.8)
浮動性めまい 3(2.2) 6(4.5) 5(4.0)
悪心 5(3.6) 16(12.1) 23(18.3)
嘔吐 2(1.4) 13(9.8) 18(14.3)
下痢 5(3.6) 8(6.1) 4(3.2)
腹痛 2(1.4) 4(3.0) 1(0.8)
倦怠感 0 4(3.0) 3(2.4)
体重減少 3(2.2) 7(5.3) 8(6.3)

安全性

発現例数(%)

死亡を含む重篤な有害事象

死亡を含む重篤な有害事象はプラセボ群12例(8.6%)、レミニール®16mg/日群8例(6.1%)、レミニール®24mg/日群12例(9.5%)に発現した。死亡はプラセボ群2例、レミニール®24mg/日群2例に認められた。いずれかの投与群で2例以上に認められた重篤な有害事象は、イレウス(24mg/日群:2例、プラセボ群:1例)であった。

投与中止に至った有害事象

プラセボ群12例(8.6%)、レミニール®16mg/日群13例(9.8%)、レミニール®24mg/日群25例(19.8%)に発現した。いずれかの投与群で2例以上に認められた事象は、悪心(16mg/日群:6例、24mg/日群:5例)、嘔吐(24mg/日群:6例、16mg/日群:1例)、食欲不振(16mg/日群:4例、24mg/日群:2例)、食欲減退(24mg/日群:4例、16mg/日群:1例)、脱水(16mg/日群:2例)、頭痛(16mg/日群:2例)であった。


3)安藤隆康, 他: ガランタミンの国内臨床第Ⅲ相試験(GAL-JPN-3試験)(社内資料、承認時評価資料)(J900469)
4) 本間 昭, 他: 老年精神医学雑誌, 10: 193-229, 1999(J082984)

臨床成績に関する事項-国内第Ⅲ相臨床試験(GAL-JPN-5)

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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