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会員限定 ネシーナ錠 安全性薬理試験及び毒性試験

Last Update:2018.03

安全性薬理試験43)

ラットにおける一般症状及び行動に対する作用(機能観察総合評価法)、ラットにおける呼吸器系に対する作用(ホールボディプレチスモグラフィ法)、hERG電流に対する作用(ホールセルクランプ法)、摘出イヌ心臓プルキンエ線維活動電位に対する作用(微小電極法)、並びに、無麻酔イヌにおける体温、血圧、心拍数及び心電図に対する作用(テレメトリー法)について検討した結果、アログリプチン安息香酸塩はin vitro試験において1μmol/L以上で濃度依存的なプルキンエ線維の活動電位持続時間の短縮を示したが、in vivo試験において関連した変化はみられなかった。

毒性試験

1.単回投与毒性試験44)

単回投与毒性試験

ラットにおいて、1,471mg/kgまでの単回経口投与又は25mg/kgまでの単回静脈内投与を実施した結果、いずれの用量でも死亡は発生せず、投薬に起因する所見はなかった。
イヌでは92mg/kg以上で耳介及び顔面の赤色化、221mg/kg以上で体表温上昇及び自発運動低下、368mg/kgで流涎、顔面腫脹、嘔吐及び体表温低下がみられた。これらの変化はいずれも一過性であり、体重及び剖検では異常がなく、重篤な急性毒性徴候はみられなかった。死亡例は最高用量の368mg/kgでも発現しなかった。

2.反復投与毒性試験45)

反復投与毒性試験
○  ラットの反復投与試験において、初回の4週間試験では、いずれの用量においても毒性所見はなかった。用量を上げて実施した2回目の4週間試験では、1,666mg/kg以上の群で投薬に起因した死亡が発生し、瀕死あるいは死亡に関連する変化として、体表温や自発運動低下などの瀕死期の一般状態異常に加えて、膀胱拡張、腎尿細管の拡張及び変性/壊死がみられた。1,333mg/kg以上の群で被毛汚染、体重増加及び摂餌の抑制、血漿中ALP、コレステロール及び無機リンの高値並びにNa、Cl、アルブミン、A/G比の低値、膀胱の出血、炎症、粘膜上皮過形成並びに胸腺、脾臓及びリンパ節のリンパ球減少あるいは壊死、肝臓重量の高値及び肝細胞肥大などがみられた。
ラットの13週間試験では、1,000mg/kg群で赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の低値並びに網状赤血球数、コレステロール及び無機リンの高値、小葉中心性の肝細胞肥大及び胸腺のリンパ球減少がみられた。1,000mg/kgを投与した血漿中薬物濃度測定用サテライト動物の雌で死亡例が発現した。
ラットの26週間試験では、900mg/kg群で体重増加の抑制、赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の低値並びに網状赤血球数の高値がみられた。4週間休薬後、毒性は認められなかった。
○  イヌの反復投与試験において、4週間試験では、75mg/kg群の雄で耳介の赤色化、顔面腫脹及び体表温の上昇が投薬初期にみられたが、投薬期間継続中に消失した。この他、いずれの用量においても毒性所見はなかった。
イヌの13週間試験では30mg/kg以上の群の雌で主として投薬第1週に顔面腫脹が観察され、体重増加は軽微に抑制された。90mg/kg群では雌に摂餌量の低値がみられたが、いずれの検査においても毒性学的に意義のある変化はみられなかった。
イヌの39週間試験では、投薬群に皮膚の赤色化及び腫脹が観察され、100及び200mg/kg群の摂餌量並びに200mg/kg群の体重で低値がみられたが、いずれの用量においても毒性所見はなかった。

3.生殖発生毒性試験46)

生殖発生毒性試験
○  受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
ラットでは、1,000mg/kg群の雌雄に体重及び摂餌量の低値がみられ、同群の雄の異常精子率が高値を示したが、繁殖能への影響はみられなかった。
○  胚・胎児発生に関する試験
ラットでは、1,000mg/kg群の母動物で体重及び摂餌量の低値がみられ、同群の胎児で体重の低値及びそれに関連すると考えられる骨化遅延がみられた。
ウサギでは、500mg/kg以上の群で母動物に死亡、体重減少及び摂餌量の低値がみられ、700mg/kg群では多くの例が死亡した。胎児でも500mg/kg群において体重の低値及びそれに関連すると考えられる骨化遅延がみられた。
○  出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
ラットでは、500mg/kg以上の群の母動物で体重増加及び摂餌量の低値がみられ、500mg/kg以上の群のF1児で体重の低値、1,000mg/kg群のF1児で死産児率の高値、生後4日までの生存率の低値並びに運動性及び学習・記憶への影響がみられた。

4.その他の特殊毒性47)

(1)遺伝毒性試験

細菌を用いる復帰突然変異試験、マウスリンフォーマ試験及びマウス小核試験のいずれにおいても陰性であった。

(2)がん原性試験

○  マウスにアログリプチンとして0、50、150及び300mg/kg/日を2年間強制経口投与した結果、発がん性は認められず、生存率においても投薬の影響は認められなかった。その他の検査項目においても投薬に起因した変化はなく、無毒性量は300mg/kg/日と考えられた。
○  ラットにアログリプチンとして0、75、400及び800mg/kg/日を2年間強制経口投与した結果、発がん性は認められず、生存率においても投薬の影響は認められなかった。非腫瘍性病変としては、肺の肺胞組織球症の頻度及び程度の増加(800mg/kg群の雌雄)、肝臓の門脈周囲性肝細胞空胞化の頻度及び程度の軽度な増加(400及び800mg/kg群の雌雄)、膀胱移行上皮細胞の単純過形成の頻度増加(400mg/kg群の雄及び800mg/kg群の雌雄)、精巣精細管の両側性変性/萎縮の増加及び精巣上体の精子減少/生殖細胞残屑(400及び800mg/kg群の雄)並びに前立腺における炎症の頻度増加(800mg/kg群の雄)が認められた。従って、ラットにおける非腫瘍性病変の無毒性量は75mg/kg/日であった。

(3)光毒性試験

有色ラットにおいてメラニン親和性が認められたことから、ヘアレスマウスを用いてin vivo光毒性試験を実施した結果、光毒性作用は陰性であった。

(4)サルにおける皮膚毒性試験

類薬においてサルの皮膚での壊死性病変の発現が報告されたことから、カニクイザルにアログリプチンとして0、3、10及び30mg/kg/日を13週間経口投与し、皮膚毒性を中心とした毒性について検討した結果、異常は認められなかった。

43) アログリプチンの安全性薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019899]
44) アログリプチンの毒性試験(単独投与試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019900]
45) アログリプチンの毒性試験(反復投与試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019901]
46) アログリプチンの毒性試験(生殖発生毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019904]
47) アログリプチンの毒性試験(その他の特殊毒性試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019902]

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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