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会員限定 リュープリン注射用 前立腺癌編 臨床成績
2. 前立腺癌患者(ホルモン療法既治療例)に対する抗腫瘍効果

Last Update:2019年8月

リュープロレリン11.25mg(12週製剤)投与時の抗腫瘍効果(3.75mgとの比較)
[国内第Ⅱ相非劣性検証試験] 12)

試験概要

試験の種類国内第Ⅱ相非劣性検証試験、無作為割付非盲検群間比較試験
目的 前立腺癌患者(ホルモン療法既治療例)に対するSR11.25mgの有効性及び安全性を確認するために、
①SR11.25mgのホルモン動態について、血清テストステロン濃度の去勢レベル(100ng/dL以下)維持効果が3.75mgに対して臨床的に劣らないこと及び、
②両製剤の薬物血中濃度が同等であることを、無作為割付による非盲検群間比較試験により比較検討するとともに、
③安全性について、両製剤の自他覚的随伴症状及び臨床検査値異常変動の内容、頻度に大差がないことを確認する
副次目的として、前立腺癌患者(ホルモン療法既治療例)に対してSR11.25mgと3.75mgの抗腫瘍効果を比較検討する
対象・方法前立腺癌患者(ホルモン療法既治療例)に対し、原則としてSR11.25mgを12週間隔で2回、もしくは、3.75mgを4週間隔で6回皮下に反復投与した。
投与期間/例数24週間/SR11.25mg群:51例
      3.75mg群:50例
選択基準(1) 病理組織学的に診断が確立されている症例
(2) 測定又は評価可能病変のある症例

(3) 病期(前立腺癌取扱い規約の分類による):病期C、Dの症例
但し病期Bでもホルモン療法適応の症例は含む

(4) 治験薬投与前の市販薬TAP-144-SR(1M)[商品名:リュープリン注射用3.75]
投与期間が28ヵ月以内の症例

(5) 市販薬TAP-144-SR(1M)投与により「前立腺癌の判定基準」に基づく総合効果でStable以上が得られている症例

(6) 治験薬投与前の血清PSA濃度が市販薬TAP-144-SR(1M)投与前の血清PSA濃度に対して「前立腺癌の判定基準」によるCR又はPRが12週間以上持続している症例

(7) PSのGrade 0~3の症例
但し、Grade 4であっても骨転移によるものは含む

(8) 活動性の重複癌のない症例

(9) 6ヵ月以上の生存が期待される症例

(10) 主要臓器(骨髄、心、肝、肺、腎など)の機能が十分保持されている症例
治験薬投与開始前4週以内の検査において、骨髄(白血球数、血小板数)、肝臓(AST[GOT]、ALT[GPT]、総ビリルビン)、腎臓(血清クレアチニン)の測定値が施設測定基準値の2倍以内(上限)、0.6倍以内(下限)とする

除外基準(1) 本剤の成分又は合成LH-RH、LH-RH誘導体に対して、過敏症の既往歴のある症例
(2) 重篤な合併症を有する症例
(3) 市販薬TAP-144-SR(1M)以外のLH-RHアゴニスト投与歴のある患者

(4) 治験薬投与前1ヵ月以内に、抗癌剤又はエストロゲン製剤が投与された症例
その他、治験責任医師又は治験分担医師が対象として不適当と判断した症例

主要評価項目血清テストステロン濃度の去勢レベル(100ng/dL以下)維持効果、
血清中薬物(代謝物M-1を含む)濃度のAUC1-12W、自他覚的随伴症状及び臨床検査値異常変動
副次評価項目抗腫瘍効果(総合効果**、病変・臓器別効果、血清PSA濃度に対する効果)
解析計画主要評価項目は、両群のテストステロン濃度の去勢レベルの頻度ならびに群間差の点推定値及び両側95%信頼区間(95%CI)を算出し、群間差の下側信頼限界が-7%を下回らない場合、3.75mgに対するSR11.25mgの非劣性が検証されたとした。なお、群間差の点推定値及び95%CIは、Newcombeのmethod 10の方法に従って算出した。

* :日本癌治療学会薬物有害反応判定基準(改訂版)に従う
**:「前立腺癌の非観血的治療効果判定基準」に従った総合効果

患者背景(ホルモン動態データの解析対象集団)

項目 区分 SR11.25mg
46例(100.0)
3.75mg
45例(100.0)
合計
91例(100.0)
検定結果
年齢(歳) 59以下
60~69
70~79
80以上
3( 6.5)
14(30.4)
22(47.8)
7(15.2)
3( 6.7)
14(31.1)
21(46.7)
7(15.6)
6( 6.6)
28(30.8)
43(47.3)
14(15.4)
0.9996
0.9659
平均値±標準偏差 71.3±7.98 71.1±6.95 71.2±7.45 0.9023$
体重(kg) 平均値±標準偏差 61.10±9.069 63.97±9.657 62.52±9.422 0.1481$
身長(cm) 平均値±標準偏差 161.81±6.015 163.38±6.603 162.59±6.330
TNM
分類
T 1(1cのみ)
2(2a、2b含む)
3(3a、3b含む)
4
1( 2.2)
9(19.6)
25(54.3)
11(23.9)
0
8(17.8)
30(66.7)
7(15.6)
1( 1.1)
17(18.7)
55(60.4)
18(19.8)
0.4952
0.7680
N 0
1
36(78.3)
10(21.7)
39(86.7)
6(13.3)
75(82.4)
16(17.6)
0.2923
M 0
1(1a~1c含む)
30(65.2)
16(34.8)
29(64.4)
16(35.6)
59(64.8)
32(35.2)
0.9385
病理組織学的
分化度
高分化
中分化
低分化
9(19.6)
24(52.2)
13(28.3)
8(17.8)
22(48.9)
15(33.3)
17(18.7)
46(50.5)
28(30.8)

0.8704
0.6298
病期分類 B
C
D
6(13.0)
21(45.7)
19(41.3)
5(11.1)
22(48.9)
18(40.0)
11(12.1)
43(47.3)
37(40.7)

0.9370
1.0000
市販薬TAP-
144-SR
投与期間(ヵ月)
1~12ヵ月
13~28ヵ月
37(80.4)
9(19.6)
40(88.9)
5(11.1)
77(84.6)
14(15.4)

0.2638
平均値±標準偏差 8.7±5.38 8.2±4.91 8.4±5.13 0.6765$
市販薬TAP-144-
SR投与による
総合効果
CR
PR
Stable
12(26.1)
31(67.4)
3(6.5)
12(26.7)
31(68.9)
2(4.4)
24(26.4)
62(68.1)
5(5.5)

0.9098
0.8343
市販薬TAP-144-
SR投与による
PSA判定
CR
PR
42(91.3)
4(8.7)
40(88.9)
5(11.1)
82(90.1)
9(9.9)

0.6996
Performance
Status
0
1
2
3
46(100.0)
0
0
0
38(84.4)
4(8.9)
2(4.4)
1(2.2)
84(92.3)
4(4.4)
2(2.2)
1(1.1)
治療開始時まで
の前立腺癌に
対する薬物治療

8(17.4)
38(82.6)
6(13.3)
39(86.7)
14(15.4)
77(84.6)
有の内訳
(重複集計)
抗アンドロゲン製剤
抗癌剤
エストロゲン製剤
37
2
4
37
2
7
74
4
11
抗アンドロゲン
製剤の併用

フルタミド・ビカルタミド
酢酸クロルマジノン
22(47.8)
14(30.4)
10(21.7)
19(42.2)
17(37.8)
9(20.0)
41(45.1)
31(34.1)
19(20.9)
0.7590
合併症
16(34.8)
30(65.2)
12(26.7)
33(73.3)
28(30.8)
63(69.2)
併用治療
6(13.0)
40(87.0)
2(4.4)
43(95.6)
8(8.8)
83(91.2)
有の内訳
(重複集計)
神経系用薬
循環器系用薬
消化器系用薬
ホルモン薬
泌尿器系用薬
抗腫瘍薬
抗菌薬
その他(併用療法含む)
16
17
20
14
13
16
7
23
21
18
18
14
11
18
7
22
37
35
38
28
24
34
14
45

*:リュープリン注射用3.75mg/リュープリン注射用キット3.75mg
数字は例数、()内は%、但し、検定結果はp値
検定結果は、*は分割表χ2検定、#は2標本Wilcoxon検定、$は2標本t検定
「—」は未実施

(1) 投与24週時点の抗腫瘍効果(副次評価項目)

1)総合効果

薬剤群 CR PR Stable NC PD 判定
不能
去勢レベル維持率
(%)
[Stable以上/全症例]
リュープロレリン11.25mg
(12週製剤)
0 0 41
(80.4)
0 9
(17.6)
1
(2.0)
41/51
(80.4)
リュープロレリン3.75mg
(4週製剤)
0 3
(6.0)
39
(78.0)
1
(2.0)
7
(14.0)
0 42/50
(84.0)

数字は例数、( )内は%
*:主要評価項目。観察期間終了時における血清テストステロン濃度が去勢レベル(100ng/dL)以下の症例の割合

2)病巣別効果

病巣 薬剤群 CR PR NC PD 判定
不能
去勢レベル
維持率(%)
(NC以上/全症例)
前立腺 リュープロレリン11.25mg
(12週製剤)
0 0 46 4 1 51 46/51
(90.2)
リュープロレリン3.75mg
(4週製剤)
0 1 45 4 0 50 46/50
(92.0)
リュープロレリン11.25mg
(12週製剤)
1 3 7 3 4 18 11/18
(61.1)
リュープロレリン3.75mg
(4週製剤)
0 4 9 3 4 20 13/20
(65.0)
リンパ節 リュープロレリン11.25mg
(12週製剤)
1 0 2 0 3 6 3/6
リュープロレリン3.75mg
(4週製剤)
0 1 1 1 3 6 2/6
リュープロレリン11.25mg
(12週製剤)
0 0 1 0 18 19 1/19
(5.3)
リュープロレリン3.75mg
(4週製剤)
0 0 0 0 14 14

数字は例数
*:主要評価項目。観察期間終了時における血清テストステロン濃度が去勢レベル(100ng/dL)以下の症例の割合

効果判定基準
日本泌尿器科学会・日本病理学会による「前立腺癌の非観血的治療効果判定基準」(1992年)に準じて判定
CR(Complete Response)、PR(Partial Response)、Stable(Stable Disease)、NC(No Change)、
PD(Progressive Disease)

(2) 副作用(主要評価項目)

自他覚的副作用の発現頻度はSR11.25mg群23.5%(12/51例)、3.75mg群18.0%(9/50例)であった。また、臨床検査値の異常変動はSR11.25mg群13.7%(7/51例)、3.75mg群20.0%(10/50例)であった。主な副作用は、SR11.25mg群及び3.75mg群の順にそれぞれ、発汗・多汗5.9%(3/51例)、2.0%(1/50例)、ほてり3.9%(2/51例)、2.0%(1/50例)、発疹2.0%(1/51例)、0.0%(0/50例)、注射部位硬結2.0%(1/51例)、6.0%(3/50例)、注射部疼痛性硬結2.0%(1/51例)、0.0%(0/50例)、赤血球減少3.9%(2/51例)、2.0%(1/50例)、ヘモグロビン減少3.9%(2/51例)、4.0%(2/50例)、ヘマトクリット値減少3.9%(2/51例)、2.0%(1/50例)、AL-P上昇5.9%(3/51例)、0.0%(0/50例)、血清LDH上昇3.9%(2/51例)、6.0%(3/50例)等であった。なお、両群とも治験期間中に副作用による投与中止は認めなかった。重篤な副作用発現は以下の通りであった。
[重篤な副作用]
SR11.25mg群:脳梗塞による死亡(1例)

12)リュープロレリン11.25mgの前立腺癌患者(ホルモン療法既治療例)を対象とした国内第Ⅱ相試験
(社内資料、承認審査時評価資料)

前立腺癌編  臨床成績 2. 前立腺癌患者(ホルモン療法既治療例)に対する抗腫瘍効果 リュープロレリン22.5mg(24週製剤)投与時の抗腫瘍効果

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。