※このサイトをご利用いただくための注意事項です。必ずお読みください。
このサイトは、国内の医療機関にお勤めの医師・薬剤師などの医療関係者を対象に、
医療用医薬品を適正にご使用いただくための情報を提供しています。
一般の方および国外の医療関係者に対する情報提供を目的としたものではありませんのでご了承ください。
ID・パスワードをお持ちの方は、
こちらからログインください。
Last Update:2019年8月
試験概要
| 試験の種類 | 国内第Ⅱ相試験 |
| 目的 | 前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）に対するSR11.25mgの単回投与時における安全性及び血清テストステロン濃度・薬物動態を検討する 副次目的として前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）におけるSR11.25mgの単回投与時の抗腫瘍効果を検討する |
| 対象・方法 | 前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）に対し、SR11.25mgを原則として単回、皮下に投与する |
| 投与期間/例数 | 12週間/10例 |
| 選択基準 |
(1) 病理組織学的に診断が確立されている症例 (2) 測定又は評価可能病変のある症例 (3) 病期（前立腺癌取扱い規約の分類による）：病期C、Dの症例 (4) 未治療例（前立腺癌に対する治療歴のない患者） (5) PS：Grade 0～3の症例 但し、骨転移に起因する骨痛等による見かけ上のGrade 4は対象とする (6) 年齢20歳以上90歳未満（同意取得時） (7) 入院患者 (8) 活動性の重複癌のない症例 |
| 除外基準 |
(1) 去勢術施行済みの症例並びに内分泌療法（エストロゲン製剤、抗アンドロゲン製剤、 LH-RHアゴニスト）及び抗癌剤、放射線療法などの前立腺癌に対する治療歴のある症例 (2) 脊髄圧迫又は尿管閉塞による腎障害を既に呈している症例又は新たに発生するおそれのある症例 (3) 血液、肝臓、腎臓、心臓に重篤な合併症を有する症例 血液：ヘモグロビン＜ 8g/dL、赤血球<2.50 × 106/μL、 白血球<2.0 × 103/μL、血小板<50 × 103/μL 肝臓：総ビリルビン≧ 10mg/dL、 AST（GOT）、ALT（GPT）≧500U/L、ALP≧1,100U/L 腎臓：尿素窒素≧40mg/dL、クレアチニン≧ 4mg/dL、尿蛋白>3+、 K ≧ 5.5mEq/L 心臓：収縮期血圧<80mmHg、心拍数≧ 130,<40/ 分 なお、検査値については治験薬投与開始前4週以内の検査における測定値とする (4) その他、治験責任医師又は治験分担医師が対象として不適当と判断した症例 |
| 主要評価項目 | 血清テストステロン濃度の推移、血清中薬物（代謝物M-1を含む）濃度、血清中薬物（未変化体）濃度の推移、自他覚的随伴症状及び臨床検査値異常変動＊ |
| 副次評価項目 | 抗腫瘍効果（「前立腺癌の非観血的治療効果判定基準」に従った総合効果、病変・臓器別効果、血清PSA濃度に対する効果） |
| 解析計画 |
安全性：治験薬との因果関係ならびに程度別に頻度集計を行う 血清テストステロン濃度の推移：4分位値で推移図を作成する 血清中薬物濃度の推移：主要薬物動力学的パラメータを平均値±標準偏差で、 AUCの対数変換値は両側95%信頼区間を算出する 抗腫瘍効果：総合効果でStable以上を示した症例の割合を算出する |
＊：日本癌治療学会薬物有害反応判定基準（改訂版）に従う
患者背景（安全性データの解析対象集団）
| 項目 | 区分 | SR11.25mg （10例） | |
| 年齢（歳） | 69以下 70～79 80以上 |
4（40.0） 4（40.0） 2（20.0） | |
| 平均値±標準偏差 | 73.1±8.71 | ||
| 体重（kg） | 平均値±標準偏差 | 56.1±10.90 | |
| 身長（cm） | 平均値±標準偏差 | 161.40±5.168 | |
| TNM分類 | T | T1c T2a T2b T3a |
4（40.0） 2（20.0） 2（20.0） 2（20.0） |
| N | N0 | 10（100.0） | |
| M | M0 | 10（100.0） | |
| 病理診断 | 腺癌 | 10（100.0） | |
| 病理組織学的 分化度 |
高分化 中分化 低分化 |
5（50.0） 3（30.0） 2（20.0） |
|
| 病期分類 | B1 B2 C その他 |
5（50.0） 3（30.0） 2（20.0） 0（0.0） |
|
| Performance Status |
0 1 2以上 |
8（80.0） 2（20.0） 0（0.0） |
|
数字は例数、（ ）内は%
| 項目 | 区分 | SR11.25mg （10例） |
| 併用薬 | 無 有 | 0（ 0.0） 10（100.0） |
| 有の内訳 （重複集計） |
神経系用薬 循環器用薬 消化器用薬 ホルモン薬 泌尿器用薬 抗腫瘍薬 抗菌薬 その他（併用療法含む） | 4 4 6 3 1 0 3 6 |
| 合併症 | 無 有 | 1（10.0） 9（90.0） |
| 有の内訳 （重複集計） |
中枢・末梢神経系疾患 視覚疾患 消化管疾患 肝臓・胆管系疾患 代謝・栄養疾患 循環器系疾患 心疾患 泌尿器系疾患 その他 | 2 2 6 0 2 5 2 1 6 |
| 投与開始前の 血清テストス テロン濃度 （ng/dL） | 100.0以下 100.1～300.0 300.1～500.0 500.1以上 | 0（ 0.0） 1（10.0） 6（60.0） 3（30.0） |
| 投与開始前の 血清PSA濃度 （ng/mL） |
4.0以下 4.1以上 | 1（10.0） 9（90.0） |
(1) 投与12週時点の抗腫瘍効果（副次評価項目）
前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）10例を対象に、SR11.25mgを単回皮下投与して、抗腫瘍効果を検討した結果は下記のとおりであった。
1）総合効果
| 評 価 | CR | PR | Stable | NC | PD | 奏効率（%） |
| ［Stable以上/全症例］ | ||||||
| 例 数 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0 | 10/10（100） |
|---|
2）病巣別（前立腺）効果
| 評 価 | CR | PR | NC | PD |
| 例 数 | 0 | 0 | 10 | 0 |
|---|
10例とも転移巣がなかったため、原発巣である前立腺のみを判定した。
3）血清PSA濃度に対する効果
| 評 価 | CR | PR＊ | NC | PD | CR＋PRの割合（%） |
| 例 数 | 8 | 2 | 0 | 0 | 10/10（100） |
|---|
＊ 投与前：正常値3.8ng/mL→投与後：正常値0.5ng/mLの変化でも50%以上改善のため、PRとして判定された1例を含んで集計した（「前立腺癌の判定基準」では異常前値［4.0ng/mL以上］の50%以上改善をPRと規定されている。）
効果判定基準：
日本泌尿器科学会・日本病理学会による「前立腺癌の非観血的治療効果判定基準」（1992年）に準じて判定
CR（Complete Response）、PR（Partial Response）、Stable（Stable Disease）、NC（No Change）、
PD（Partial Disease）
(2) 副作用（主要評価項目）
安全性評価対象となった10例中6例、23件の有害事象が認められた。その内、重篤な有害事象（胃癌）を1件認めたが、すべてSR11.25mgとの因果関係が「関連なし」と判定された。
試験概要
| 試験の種類 | 海外第Ⅱ相試験、無作為化・非盲検群間比較試験 |
| 目的 | 前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）に対し、SR11.25mgもしくは3.75mgを皮下投与し、13週間以内に血清テストステロン濃度が去勢レベル（50ng/dL）以下に抑えられ、その効果が維持されるかを検討する 副次目的として、前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）に対するSR11.25mgと3.75mgの抗腫瘍効果を検討する。また、安全性の比較、血清ホルモン動態、薬物動態についても検討する |
| 対象・方法 | 前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）に対し、原則としてSR11.25mgを12週間隔で3回もしくは3.75mgを4週間隔で9回皮下に投与する |
| 投与期間/例数 | 36週間/SR11.25mg群：157例 3.75mg群：80例 |
| 選択基準 | (1) 病理・組織学的病変に進行性前立腺癌と診断された症例 (2) 測定又は評価可能病変のある症例 (3) 以前にホルモン療法を実施されていない症例 (4) 検査値に異常を来す放射線療法又はTURP以外の外科的手術を実施されていない症例 （なお、脊髄切迫、尿道障害をもつ患者は投与開始4週前の放射線療法/手術（除睾術を除く）で あれば組み入れについて考慮する。） (5) PSはWHO基準の0～3、但し、骨転移による4はエントリー可能 (6) 生存期間が12ヵ月より長い見込みのある症例 (7) 年齢は不問 (8) 文書同意を取得した症例 |
| 除外基準 | (1) 以前に除睾術、ホルモン療法又は化学療法を実施している症例 (2) 皮膚細胞癌を除く悪性腫瘍を有する症例 (3) 前立腺癌の脳転移を除く中枢神経系疾患 (4) 未治療の心疾患を有する症例 (5) 臨床検査異常値が認められる又は肝・腎に障害のある症例（ただし臨床的に問題ない 又は前立腺癌に起因すると考えられる場合は医師の判断でエントリー可能とする） (6) アルコール乱用者、アルコール依存症又はスクリーニング前2年以内にアルコール乱用歴のある症例 (7) スクリーニング前3ヵ月以内に他の治験薬を投与された症例 (8) 医師の指示に従わない症例 |
| 主要評価項目 | 1～9ヵ月間の最大テストステロン濃度＊、自他覚的随伴症状及び臨床検査値異常変動 |
| 副次評価項目 | テストステロン、DHT、FSH、LH、リュープロレリン酢酸塩、PSAの各濃度、抗腫瘍効果（TNM分類［1987年版］及びAJCの評価基準による病期）、EORTC及びNPCTGの評価基準による臨床効果、WHO基準のPSによる主観的評価及び主観的評価による臨床効果、薬物動態、有害事象、バイタルサイン、身体検査、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査 |
| 解析計画 | 1～9ヵ月間の最大テストステロン濃度：Patel and Gupta検定を用いて、両群の同等性検定を行う |
＊：各症例の観察期間中（投与1～9ヵ月）に観察された血清テストステロン濃度の最大値
患者背景（最大の解析対象集団）
| 項目 | 区分 | SR11.25mg | 3.75mg | 合計 | 検定結果 | |
| 157例（100.0） | 80例（100.0） | 237例（100.0） | ||||
| 年齢（歳） | 平均値±標準偏差 | 74.4±8.2 | 70.3±7.6 | 73.0±8.2 | 0.47741） | |
| 体重（kg） | 平均値±標準偏差 | 74.1±11.1（156例） | 76.4±10.9（78例） | 74.9±11.1（234例） | 0.90301） | |
| 身長（cm） | 平均値±標準偏差 | 170.4±7.5（151例） | 171.1±6.4（78例） | 170.6±7.2（229例） | 0.10621） | |
| 人種 | 白人 黒人 | 156（99.4） 1（0.6） | 79（98.7） 1（1.3） | 235（99.2） 2（0.8） | — | |
| AJC評価に 基づく病期 分類 | Stage C Stage D その他2） | 68（43.3） 85（54.1） 4（2.6） | 34（42.5） 46（57.5） 0（0.0） | 102（43.0） 131（55.3） 4（1.7） | — | |
| Performance Status | 0 1 2 3 不明 |
77（49.0） 54（34.4） 19（12.1） 5（3.2） 2（1.3） |
46（57.5） 27（33.8） 6（7.5） 1（1.3） 0（0.0） |
123（51.9） 81（34.2） 25（10.5） 6（2.5） 2（0.8） | 0.16053） | |
| 病理・組織学 的グレード4） |
1 1-2 2 1-3 2-3 3-4 その他及び不明 |
20（12.7） 0（0.0） 81（51.6） 0（0.0） 1（0.6） 44（28.0） 11（7.0） |
11（13.8） 1（1.3） 34（42.5） 0（0.0） 0（0.0） 28（35.0） 6（7.5） |
31（13.1） 1（0.4） 115（48.5） 0（0.0） 1（0.4） 72（30.4） 17（7.2） | 0.52443） | |
| TNM分類 | T |
0 1 2 2a 2b 3 4 X 不明 |
1（0.6） 2（1.3） 4（2.5） 1（0.6） 11（7.0） 89（56.7） 47（29.9） 0（0.0） 2（1.3） |
0（0.0） 0（0.0） 2（2.5） 1（1.3） 4（5.0） 46（57.5） 26（32.5） 1（1.3） 0（0.0） |
1（0.4） 2（0.8） 6（2.5） 2（0.8） 15（6.3） 135（57.0） 73（30.8） 1（0.4） 2（0.8） | 0.50333） |
| N |
0 1 2 3 X 不明 |
34（21.7） 4（2.5） 22（14.0） 7（4.5） 88（56.1） 2 |
17（21.3） 1（1.3） 10（12.5） 3（3.8） 49（61.3） 0（0.0） |
51（21.5） 5（2.1） 32（13.5） 10（4.2） 137（57.8） 2（0.8） | 0.78113） | |
| M |
0 1 X 不明 |
61（38.9） 74（47.1） 20（12.7） 2（1.3） |
31（38.8） 38（47.5） 11（13.8） 0（0.0） |
92（38.8） 112（47.3） 31（13.1） 2（0.8） | 0.97223） | |
| 合併症 |
無 有 |
46（29.3） 111（70.7） |
18（22.5） 62（77.5） |
64（27.0） 173（73.0） | — | |
| 併用治療 |
無 有 |
47（29.9） 110（70.1） |
20（25.0） 60（75.0） |
67（28.3） 170（71.7） | — | |
| 投与開始前 の血清テス トステロン 濃度 （ng/dL） |
50.0以下 50.1～100.0 100.1～300.0 300.1～500.0 500.1以上 不明 |
26（16.6） 18（11.5） 43（27.4） 33（21.0） 28（17.8） 9（5.7） |
14（17.5） 6（7.5） 18（22.5） 20（25.0） 16（20.0） 6（7.5） |
40（16.9） 24（10.1） 61（25.7） 54（27.0） 44（18.6） 15（6.3） | — | |
| 投与開始前の 血清PSA濃度 （ng/mL） |
4.0以下 4.1以上 不明 |
8（5.1） 139（88.5） 10（6.4） |
11（13.8） 67（83.8） 2（2.5） |
19（8.0） 206（86.9） 12（5.1） | — | |
数字は例数、（ ）内は%、「—」は未実施
1） 分散分析F 検定で実施した
2） 1例はStage B、3例は未評価
3） Cochran-Mantel-Haenszel検定で不明を除いて実施した
4） 治験薬投与-3～-1週時で、それ以外の項目は治験薬投与前0週時のデータで集計した
(1) 抗腫瘍効果（海外データ：投与36週時点：副次評価項目）
前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）237例を対象に、SR11.25mgを12週毎に3回、3.75mgを4週毎に9回皮下投与して、抗腫瘍効果を検討した結果は下記のとおりであった。
1）EORTC＊による総合効果
| 薬剤群 | 例数 | CR | PR | NC | PD | 評価 なし |
奏効率＊＊ （CR＋PR＋NC） |
| リュープロレリン11.25mg （12週製剤） |
157 | 6 （3.8） |
33 （21.0） |
67 （42.7） |
17 （10.8） |
34 （21.7） |
106 （67.5） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| リュープロレリン3.75mg （4週製剤） |
80 | 4 （5.0） |
15 （18.8） |
38 （47.5） |
9 （11.3） |
14 （17.5） |
57 （71.3） |
数字は例数、（ ）内は%
＊ ：European Organization of Research on the Treatment of Cancer
＊＊：奏効率（Best Response）：CR＋ PR＋ NC
EORTC の評価基準
| 評 価 |
CR（Complete Remission） | PR（Partial Remission） | NC（No Change） | PD（Progressive Disease） |
| 内 容 |
以下の項目を全て満たすこと ●前立腺原発巣の測定可能病変の完全な消失 ●酸・アルカリホスファターゼの正常化 ●全ての溶解性骨病変の再石灰化 ●骨芽細胞性病変の消失（骨シンチで未検出） ●悪性疾患症状（体重減少、腫瘍による貧血、PSの悪化）の正常化 ●その他の組織（肝等）転移の消失 ●不快が消失し、患者の不便が完全に消失すること |
●前立腺原発巣測定可能病変の50%減少 ●骨芽細胞性病変の一部再石灰化 ●平常状態への回復のうち、少なくとも1つを満たし、かつ、以下の項目を全て満たすこと ●新病変転移がない ●悪性疾患症状（体重減少、PS）の悪化がなく酸性フォスフォターゼの正常化 |
以下の項目を全て満たすこと
●新たな組織転移又は増加（＞25%）を認めない ●悪性疾患症状（体重減少、腫瘍、PS）の悪化を認めず ●溶解性骨病変と骨芽細胞性病変の悪化を認めない ●患者の主観的臨床症状の変化や悪化を認めない |
以下のうち、少なくとも1つを満たすこと
●前立腺原発巣測定可能病変の25%以上の増加 ●新たな組織転移を認めた ●悪性疾患症状（体重減少、腫瘍による貧血、PS）の悪化 ●尿路障害の進展 |
(2) 副作用（海外データ：副次評価項目）
副作用はSR11.25mg群75.8%（119/157例）、3.75mg群87.5%（70/80例）であった。主な副作用は、SR11.25mg群及び3.75mgの順にそれぞれ、ほてり47.8%（75/157例）、60.0%（48/80例）、多汗35.0%（55/157例）、42.5%（34/80例）、睾丸疾患19.8%（31/157例）、30.0%（24/80例）、瘙痒症3.2%（5/157例）、16.3%（13/80例）、性欲減退19.8%（31/157例）、26.3%（21/80例）であった。
［重篤な副作用及び投与中止に至った副作用］
SR11.25mg群：投与部位反応/PSA上昇（転帰：投与中止）1例
睾丸萎縮（転帰：死亡）1例
排尿障害1例
狭心症/循環不全/特異的ECG異常1例
貧血1例
3.75mg群 ：多汗/ほてり（転帰：投与中止）1例
胸痛1例
錯乱/構語障害/脳虚血1例
腰痛/髄膜炎/PSA上昇/ホルモンエスケープ1例
9）リュープロレリン11.25mgの前立腺癌患者（ホルモン療法未治療例）を対象とした海外第Ⅱ相非劣性試験
（社内資料、承認審査時評価資料）
禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。
