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会員限定 リュープリン注射用 前立腺癌編 臨床成績
1. 前立腺癌患者(ホルモン療法未治療例)に対する抗腫瘍効果

Last Update:2019年8月

リュープロレリン3.75mg(4週製剤)投与時の抗腫瘍効果
[国内第Ⅱ相試験] 2, 3)[国内第Ⅲ相非盲検比較試験] 4, 5)

試験概要

試験の種類国内第Ⅱ相試験国内第Ⅲ相非盲検比較試験
目的リュープリンの有効性・安全性ならびにホルモン動態への影響について検討し、標準的用法・用量を推定する。また、連続投与時の薬物体内動態についても検討するリュープリンの有効性・安全性及び有用性をエストロゲン製剤と比較する
対象未治療のStageB(ホルモン療法適応),C,Dの前立腺癌患者未治療のStageB(ホルモン療法適応),C,Dの前立腺癌患者
投与方法リュープリン3.75mgまたは7.5mgを4週間毎に3回以上皮下投与したリュープリン3.75mgを4週間毎に3回皮下投与、もしくは、エストロゲン製剤300mg/日・分3を12週間連日経口投与した
評価項目効果判定時期:投与開始12週後
●総合効果(以下の基準に従う)

前立腺癌の薬物療法における効果判定基準、固形がん化学療法直接効果判定基準、NPCPの治療効果判定基準

●前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)に対する効果
●自他覚症状に対する効果
●内分泌効果
●安全性
●血清中薬物濃度の推移
効果判定時期:投与開始12週後
●総合効果(以下の基準に従う)

前立腺癌の薬物療法における効果判定基準、固形がん化学療法直接効果判定基準、NPCPの治療効果判定基準

●前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)に対する効果
●自他覚症状に対する効果
●内分泌効果
●安全性
解析計画奏効率等の有効症例の割合の群間比較にはU検定もしくはχ2検定を用いた
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験の内、3.75mg製剤投与例は併合解析を行った

*:主要評価項目、副次評価項目の区分なし

4週製剤の用法・用量
通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。詳細については「用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意」の項をご参照ください。

患者背景(国内第Ⅱ相試験)

項目分類3.75mg
(48例)
年齢(歳)56~59
60~69
70~79
80~90
2
5
27
14
分化度高分化
中分化
低分化
未分化
8
29
11
0
病期B1
B2
C
D1
D2
2
8
11
1
26
Performance
Status
0
1
2
3
4
14
21
8
5
0
転移
22
26


リンパ節
その他
25
4
  1 2)
血清テスト
ステロン前
値(ng/mL)
欠測
1.0未満
1.0以上5.0未満
5.0以上16.0以下
1
1
21
25
血清PAP 3)
前値
(ng/mL)
欠測
3.0未満
3.0以上10.0未満
10.0以上50.0未満
50.0以上4,300以下
1
20
7
8
12
前治療
39
  9 1)

1) 9例の内訳:
  プロスタール 5例
  生検のためのTUR-P 3例
  放射線 1例
  プロステチン 1例
  ブラダロン 1例
2) 肺転移
3) PAP:前立腺酸性ホスファターゼ

患者背景(国内第Ⅲ相非盲検比較試験)

項目分類3.75mg
(66例)
年齢(歳)54 ~ 59
60 ~ 69
70 ~ 79
80 ~ 90
2
9
39
16
分化度高分化
中分化
低分化
未分化
10
37
19
0
病期B1
B2
C
D1
D2
2
6
14
4
40
Performance
Status
0
1
2
3
4
34
18
8
3
  3 4)
転移
22
44


リンパ節


軟組織
40
15
3
1
  3 5)
血清テスト
ステロン前
値(ng/mL)
欠測
1.0未満
1.0以上5.0未満
5.0 以上12.0 以下
1
2
24
39
血清PAP 3)
前値
(ng/mL)
欠測
3.0未満
3.0以上10.0未満
10.0以上50.0未満
50.0以上2,300以下
0
10
21
16
19
合併症
44
22




循環器
その他
7
0
1
10
11

4) 骨転移によるPS=4
5) 膀胱浸潤1例、精のう浸潤2例

2) 新島端夫, 他:泌尿器科紀要. 1990;36 (11):1343
3) リュープロレリン3.75mgの前立腺癌患者(ホルモン療法未治療例)を対象とした
国内第Ⅰ/Ⅱ相試験(社内資料、承認審査時評価資料)
4) 阿曽佳郎, 他:泌尿器科紀要. 1991;37(3):305
5) リュープロレリン3.75mgの前立腺癌患者(ホルモン療法未治療例)を対象とした
国内第Ⅲ相試験(社内資料、承認審査時評価資料)

(1) 抗腫瘍効果(併合解析:評価項目)

3.75mgを4週毎に3回以上投与した前立腺癌患者114例(病期B:18例、病期C:25例、病期D:71例)を対象に、「前立腺癌の治療効果判定基準」に従って臨床効果を判定した。

1)総合臨床効果

前立腺癌に対する12週時点での奏効率は、完全例で53.9%、適格例で48.2%であった。

CRPRStableNCPD奏効率
CR+PR/完全例CR+PR/適格例
1542612053.9%(55/102例)48.2%(55/114例)

数字は例数
注) 完全例:途中中止例、脱落例及び観測不備例を除く

2)病巣別効果及び血清PAP(前立腺酸性ホスファターゼ)に対する効果

12週時点の病巣別効果は、前立腺で50.5%、骨転移巣で13.8%、リンパ節転移巣で64.3%であり、血清PAPに対する効果は81.6%であった。

病巣別効果及びPAP(前立腺性酸性ホスファターゼ)に対する効果

3)症状別臨床効果

症状別臨床効果は下記のとおりであった。

症状別臨床効果

4)効果発現までの日数及びPRに到達するまでの日数

12週時点でPRと判定された症例(CR1例を含む)では、効果発現までの日数は平均27.5日、PRに到達するまでの日数は平均51.0日であった。

効果発現までの日数及びPRに到達するまでの日数

効果判定基準:
1.前立腺原発巣、2.骨転移巣、3.軟部組織転移巣、4.前立腺性酸性ホスファターゼの4項目につき他覚的所見の変化を個別に判定し、次の5段階で総合効果を判定
CR(Complete Response)、PR(Partial Response)、Stable(Stable Disease)、NC(No Change)、
PD(Progressive Disease)

(2) 副作用(併合解析:評価項目)

安全性評価対象となった3.75mg群109例、7.5mg群41例において、臨床検査値の異常変動を含む副作用発現率は本剤との因果関係が関連不明(判定保留)のものも含め3.75mg群51.4%(56例)、7.5mg群41.5%(17例)であった。いずれかの群で5%を超える副作用としては、3.75mg群、7.5mg群の順に熱感・ほてり8.3%(9例)9.8%(4例)、性欲低下5.5%(6例)2.4%(1例)、AST上昇10.3%(11例)7.3%(3例)、ALT上昇7.5%(8例)4.9%(2例)、γ-GPT上昇4.0%(4例)2.7%(1例)、LDH上昇13.1%(14例)12.5%(5例)であった。なお、両群とも試験期間中に副作用による死亡例や投与中止例は認めなかった。極めて重症な副作用として、3.75mg群で、性欲低下、歩行困難、アミラーゼ上昇(各1例)が認められた。

<参考:国内第Ⅱ相試験:評価項目 2, 3)
安全性評価対象となった3.75mg群47例、7.5mg群43例において、副作用発現率は本剤との因果関係が関連不明(判定保留)のものを含め3.75mg群25.5%(12例)、7.5mg群32.6%(14例)であった。主なものは、3.75mg群、7.5mg群の順に熱感・ほてり6.4%(3例)11.6%(5例)、悪心・嘔吐の消化器症状6.4%(3例)4.7%(2例)、LDH上昇8.7%(4例)9.5%(4例)であった。なお、両群とも試験期間中に副作用による死亡例や投与中止例は認めなかった。

<参考:国内第Ⅲ相非盲検比較試験:評価項目 4, 5)>
副作用発現率は本剤との因果関係が関連不明(判定保留)のものを含め64.1%(41/64)であった。臨床検査値異常を含めた総発現件数は95件であった。自他覚的副作用として、熱感・ほてり9.4%(6/64例)、性欲低下6.3%(4/64例)等であった。薬剤初回投与直後の臨床症状の一過性の増悪(flare Up)が6/64例(9.4%)で観察され、歩行困難、排尿困難、頻尿、腰痛、骨疼痛、下肢痛等の増悪がみられた。臨床検査値の異常変動として、GOT・GPT上昇、LDH上昇が多くみられた。なお、投与中止に至った副作用、臨床検査値異常は認めなかった。

4週製剤の用法・用量
通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。詳細については「用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意」の項をご参照ください。

リュープロレリン3.75mg(4週製剤)投与時の抗腫瘍効果
 [国内第Ⅲ相長期投与試験] 6, 7)

試験概要

試験の種類長期投与試験
目的リュープリンの長期投与時の有効性・安全性ならびにホルモン動態への影響について検討する
対象リュープリンの国内第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験で評価が終了し、継続してリュープリンが投与された前立腺癌患者
投与方法リュープリン3.75mgまたは7.5mgを4週間毎に皮下投与した
評価項目効果判定時期:投与開始52及び104週後
●総合効果(以下の基準に従う)

前立腺癌の薬物療法における効果判定基準、固形がん化学療法直接効果判定基準、NPCPの治療効果判定基準

●自他覚症状に対する効果
●内分泌効果
●安全性
解析計画生存率はKaplan-Meier法を用いた

*:主要評価項目、副次評価項目の区分なし

患者背景

項目分類3.75mg
33例(100)
年齢(歳)56~59
60~69
70~79
80~90
1( 3)
3( 9)
16(48)
13(39)
Performance
Status
0
1
2
3
4
11(33)
13(39)
7(21)
2( 6)
0( 0)
分化度高分化
中分化
低分化
未分化
4(12)
22(67)
7(21)
0( 0)
病期B1
B2
C
D1
D2
1( 3)
7(21)
7(21)
1( 3)
17(52)
血清テスト
ステロン前
値(ng/mL)
欠測
1.0未満
1.0以上5.0未満
5.0以上16.0以下
0( 0)
1( 3)
13(39)
19(58)
血清PAP 1)
前値
(ng/mL)
欠測
3.0未満
3.0以上10.0未満
10.0以上50.0未満
50.0以上2,900以下
1( 3)
15(45)
6(18)
5(15)
6(18)

 

項目分類3.75mg
33例(100)
投与期間52週未満
52~104週
104週以上
17(52)
6(18)
10(30)
中央値(日)363.0
Range(日)112~1,298
平均日数
±標準偏差
544.7
±412.0
投与回数5~11回
12~23回
24~35回
36~51回
14(42)
8(24)
3( 9)
8(24)
中央値(回)14.0
Range(日)5~46
平均回数
±標準偏差
19.8
±14.0
観察期間52週未満
52~104週
104週以上
18(55)
8(24)
7(21)
中央値(日)332.0
Range(日)112~1,270
平均日数
±標準偏差
482.0
± 370.1

数字は例数、( )内は%、Range:最小値~最大値
1) PAP:前立腺酸性ホスファターゼ

4週製剤の用法・用量
通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。詳細については「用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意」の項をご参照ください。

(1) 抗腫瘍効果(評価項目)

第Ⅰ相、第Ⅱ相試験の対象患者のうち、引き続き3.75mgが4週毎に投与された33例(合計投与回数:平均19.8回)のうち効果判定のできた29例の完全例に対する奏効率は51.7%であった。

1)総合臨床効果

CRPRStablePD奏効率(CR + PR/ 完全例)
11411351.7%(15/29例)

数字は例数
※ Best Response(全観察期間を通して最も優れた総合効果)による評価

効果判定基準:
「前立腺癌の薬物療法における治療効果判定基準」による評価
CR(Complete Response)、PR(Partial Response)、Stable(Stable Disease)、PD(Progressive Disease)

2)生存率

累積生存率(3年)は82.4%であった。

■生存率の推移(Kaplan-Meier法)

生存率の推移(Kaplan-Meier法)

(2) 副作用(評価項目)

第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験ではみられず、それ以降に新たに出現した自他覚的副作用は難聴、体動時の頭部不快感及び体重増加(各1例)が3.75mg群で認められた。また、臨床検査値異常は3.75mg群でトリグリセライド上昇、アミラーゼ上昇(各1例)が、7.5mg群ではコレステロール上昇、尿酸上昇、トリグリセライド上昇(各1例)が認められた。
なお、両群とも試験期間中に副作用による死亡例は認めなかった。また、7.5mg群では副作用による投与中止例を2例(体熱感・盗汗、軽度肝障)認めた。

2)新島端夫,他:泌尿器科紀要. 1990;36(11):1343 [HB91H190]

3)リュープロレリン3.75mgの前立腺癌患者(ホルモン療法未治療例)を対象とした
国内第Ⅰ/Ⅱ相試験(社内資料、承認審査時評価資料)

4)阿曽佳郎,他:泌尿器科紀要. 1991;37(3):305 [HB91D172]

5)リュープロレリン3.75mgの前立腺癌患者(ホルモン療法未治療例)を対象とした
国内第Ⅲ相試験(社内資料、承認審査時評価資料)

6)赤座英之, 他:泌尿器外科. 1991;4(5):527 [HB92E179]
本試験は武田薬品工業株式会社が実施した。

7)リュープロレリン3.75mgの前立腺癌患者を対象とした国内長期投与試験(社内資料、承認審査時評価資料)

前立腺癌編  臨床成績 1. 前立腺癌患者(ホルモン療法未治療例)に対する抗腫瘍効果 リュープロレリン11.25mg(12週製剤)投与時の抗腫瘍効果

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。