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会員限定 リュープリン注射用 前立腺癌編
安全性薬理試験及び毒性試験

Last Update:2019年8月

1. 安全性薬理試験 19)

リュープロレリン酢酸塩の安全性薬理作用を各種動物を用いて検討した。
リュープロレリン酢酸塩水溶液10mg/kgの皮下投与で、マウスの一般症状観察において軽度な鎮静作用が示された。また、中枢及び体性神経系に対する作用として、自発運動量の減少及び最大電撃痙攣の抑制、及びラットの正常体温の上昇傾向を示したが、他の試験項目には作用を認めなかった。
一方、循環器系、自律神経系、腎機能、消化器系機能及び摘出平滑筋に対しては、モルモットの摘出心房標本において、10−4mol/Lの濃度で左心房の電気駆動による収縮力を軽度増加したことを除いては、明らかな作用を示さなかった。

2. 毒性試験

(1) 単回投与毒性試験

3.75mg製剤での検討成績 20)

LD50(mg/kg)a)
投与経路動物種
マウスラット
皮 下>400>400>400>400
筋肉内>160>160>160>160
腹腔内>400>400>400>400

a)リュープロレリン酢酸塩として

(2) 反復投与毒性試験

3.75mg製剤での検討 1)

ラット、イヌの反復投与毒性試験で、薬理作用に起因する性腺、副生殖器の萎縮性の変化などが認められている。また、ラットの長期投与毒性試験で、良性の下垂体腺腫の発生がみられているが、これは種特異的な変化と考えられる。更に、ラット、イヌにおいて投与局所に可逆性の炎症反応が認められるが、これは基剤のPLGAの物理的刺激によると考えられる。

3.75mg製剤と11.25mg製剤との比較 21)

13週間皮下投与毒性試験では、ラットにおいて11.25mg製剤24mg/kgを単回投与した場合の毒性所見と、3.75mg製剤8mg/kg/月を3回投与した場合の毒性所見に差異はみられず、認められた所見は、投与局所の変化を除けばすべてリュープロレリン酢酸塩の薬理作用に関連した変化であった。イヌにおいても11.25mg製剤8mg/kgを単回投与した場合の毒性所見と、3.75mg製剤2.67mg/kg/月を3回投与した場合の毒性所見に差異はみられなかった。

(3) 生殖発生毒性試験 22, 23, 24, 25)

3.75mg製剤での検討試験

ラットの繁殖試験 23)では雌雄とも交尾能、受精能が低下しているが、休薬により回復性が認められている。ラット器官形成期投与試験 24)では妊娠期間の延長、胎児死亡の増加及び胎児体重の低値がみられているが、催奇形作用はみられていない。 ウサギ器官形成期投与試験 22)では胎児死亡の増加、胎児体重の低値及び骨格異常の増加傾向がみられている。ラット授乳期投与試験 25)では出生児の発育に投薬の影響はみられていない。

(4) その他の特殊毒性

1)がん原性試験 1)

ラットにリュープロレリン酢酸塩水溶液を2年間皮下投与した試験で、良性下垂体腺腫の発生が認められているが、マウスでは下垂体を含む諸臓器に腫瘍発生の増加は認められていない。1)
なお、4週間持続の徐放性製剤の基剤であるPLGAマイクロカプセルをラット及びマウスに2年間皮下投与した試験では、がん原性は認められていない。

2)その他

3.75mg製剤での検討 26, 27, 28, 29, 30)

モルモット、マウスを用いた抗原性試験 26)、細菌を用いた復帰変異試験 27)、培養細胞を用いた染色体異常試験 28)、マウス小核試験 29)、ウサギを用いた局所刺激性試験 30)では、特に問題となる所見は認められていない。
未成熟ラットにおける試験では、薬理作用に起因する性腺、副生殖器の萎縮性の変化がみられているが、休薬により回復が認められ繁殖機能を獲得している。

11.25mg製剤での検討 21)

ウサギの皮下に単回投与した場合、投与部位では主に異物除去反応が認められたのみであり、これらの変化は3.75mg製剤に認められた変化と同様であった。

22.5mg製剤での検討 31)

ウサギの皮下に単回投与した場合、投与部位では主に異物除去反応が見られたが、その他に特記すべき変化はなく、回復性を伴う局所容認性が示された。

1)茶谷文雄,他:薬理と治療. 1990;18(S3):575 [HB91H160]
19)鬼頭剛,他:薬理と治療. 1990;18(S3):529 [HB94H100]
20)神子田武,他:薬理と治療. 1990;18(S3):569 [HB92E178]
21)リュープロレリン11.25mg の毒性試験(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019882]
22)大島洋次郎,他:薬理と治療. 1990;18(S3):633 [HB91H163]
23)大島洋次郎,他:薬理と治療. 1990;18(S3):589 [HB91H161]
24)大島洋次郎,他:薬理と治療. 1990;18(S3):609 [HB91H162]
25)大島洋次郎,他:薬理と治療. 1990;18(S3):625 [HB91H164]
26)中井洋一,他:薬理と治療. 1990;18(S3):641 [HB91H166]
27)坂本豊,他:薬理と治療. 1990;18(S3):651 [HB91H167]
28)藤川和男,他:薬理と治療. 1990;18(S3):661 [HB91H168]
29)中村稔,他:薬理と治療. 1990;18(S3):667 [HB91H169]
30)中井洋一,他:薬理と治療. 1990;18(S3):673 [HB91H172]
31)リュープロレリン22.5mg の毒性試験(社内資料、承認審査時評価資料)[HA019883]

前立腺癌編 製剤学的事項・取扱い上の注意・包装・関連情報

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。