ログイン・会員登録

会員の方

ID・パスワードをお持ちの方は、
こちらからログインください。

パスワードをお忘れの方はこちら

認証キーの承認をされる方はこちら

2016年1月より会員IDがメールアドレスに統一されました。

会員登録されていない方

会員限定コンテンツのご利用には、会員登録が必要です。

新規会員登録

サイトマップお問合わせ

  • 新規会員登録
  • ログイン

会員限定 リュープリン注射用 閉経前乳癌編 薬効薬理

Last Update:2019年8月

作用機序

リュープロレリン酢酸塩は高活性LH-RH誘導体であり、LH-RHと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高く、LH-RHレセプターに対する親和性が高い。
更に、本剤は徐放性製剤であり、常時血中にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的な卵巣の反応性低下をもたらし、下垂体-性腺機能抑制作用を示す。

作用機序

非臨床試験

(1) 急性効果:下垂体-性腺機能促進作用

下垂体からの性腺刺激ホルモン(ゴナドトロピン)の放出(in vitro 15)
LH-RHは10−10M以上の濃度でLH及びFSHの放出を促進した。リュープロレリン酢酸塩は10−13M以上の濃度でLH及びFSHの放出を促進し、活性比はLH-RHの約100倍であった。

■リュープロレリン酢酸塩及びLH-RHのLH、FSH放出作用

リュープロレリン酢酸塩及びLH-RHのLH、FSH放出作用

[試験方法]
雄ラットの下垂体を摘出し、各濃度の検体(3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩又はLH-RH)を加え、37℃で24時間反応させ、反応液中に放出されたLH及びFSHをラジオイムノアッセイ法により測定した。

3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩3.75mg
11.25mg製剤:リュープロレリン酢酸塩11.25mg
22.5mg製剤:リュープロレリン酢酸塩22.5mg

(2) 慢性効果:下垂体−性腺機能抑制作用

1)下垂体LH、FSH濃度の低下(ラット、単回投与) 16)
リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤投与群の下垂体LH、FSH濃度は投与4週後には、対照群と比較して有意に低下した。10週以降は対照群との間に有意な差は認められなかった。

■下垂体LH、FSH濃度の推移

下垂体LH、FSH濃度の推移

[試験方法]
雌ラットにリュープロレリン酢酸塩徐放性製剤(3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩として3mg/kg)を単回皮下投与し、4〜22週後に下垂体を摘出して下垂体中のLH及びFSH濃度をラジオイムノアッセイ法により測定した。

2)血清エストラジオール濃度の低下(ラット、3回投与) 16)
リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤投与群の血清エストラジオール濃度は投与12週後には、対照群と比較して有意に低下した。26週以降は対照群と有意な差は認められなかった。

■血清エストラジオール濃度の推移

血清エストラジオール濃度の推移

[試験方法]
雌ラットにリュープロレリン酢酸塩徐放性製剤(3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩として3mg/kg)を4週毎に3回皮下投与して、血清エストラジオール濃度をラジオイムノアッセイ法により測定した。

(3) 乳癌モデルラットに対する腫瘍重量抑制効果 17)

リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤投与により腫瘍重量は減少し、卵巣摘出群と同程度であった。

投与群例数腫瘍重量(mg)子宮重量(mg)
対照群88001±11058(0)a)485±127
卵巣摘出群8104±143 **(4)158±12 **
リュープロレリン酢酸塩
徐放性製剤
0.3mg/kg投与群
8160±208 **(4)179±19 **
リュープロレリン酢酸塩
徐放性製剤
3mg/kg投与群
8 107±199 **(5)178±16 **

平均値(標準偏差)
a)( )内は剖検時に腫瘍が認められなかった例数
**:p<0.01(分散分析後Dunnettの方法による対象群との比較)

[試験方法]
8週齢の雌性SD系ラットにジメチルベンツアントラセン(DMBA)を経口投与し、乳癌モデルラットを作成して、リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤(3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩として0.3又は3mg/kg)を単回皮下投与し、4週後に腫瘍及び子宮重量を測定した。

(4) 慢性効果発現機序

1)ラットの下垂体におけるLH放出反応性の低下(Desensitization) 18)
リュープロレリン酢酸塩水溶液の初回投与時は、血漿LH濃度は顕著に上昇した。リュープロレリン酢酸塩投与4週後では、リュープロレリン酢酸塩水溶液による刺激によっても血清LH濃度の上昇は認められなかった。

■血漿LH濃度上昇反応

血漿LH濃度上昇反応

[試験方法]
雌ラットにリュープロレリン酢酸塩徐放性製剤(3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩として3mg/kg)を単回皮下投与し、4週目の時点でリュープロレリン酢酸塩水溶液(100μg/kg)の投与による血中へのLH放出反応を調べ、初回投与時の血中へのLH放出反応と比較した。

2)ラットの下垂体におけるLH-RHレセプター数の減少(down-regulation) 19)
卵巣を摘出したラットでは下垂体レセプター数は対照群と差がなかった。リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤を投与したラットでは下垂体レセプターは対照群と比較して有意に減少した。

■下垂体レセプター数の変化(ラット)

処  置例数LH-RHレセプター数
(f moL/mgタンパク質)
対照群16
卵巣摘出群14
リュープロレリン酢酸塩徐放性製剤投与群24

平均値(標準誤差)、t検定

[試験方法]
雌ラットにリュープロレリン酢酸塩徐放性製剤(3.75mg製剤:リュープロレリン酢酸塩として1mg/kg)を単回皮下投与し、3週後に下垂体におけるLH-RHレセプター数を測定した。

15)須藤勝一, 他: 薬理と治療. 1990; 18(S3): 515 [HB91H173]
16)須藤勝一, 他: 薬理と治療. 1990; 18(S3): 521 [HB91H179]
17)池山崇一, 他: 薬理と治療. 1994; 22(10): 4337 [HB94K326]
18)前多敬一郎, 他: 薬理と治療. 1990; 18(7): 2615 [HB91H174]
19)Sakata M, et al.: Am J Obstet Gynecol. 1990; 163: 1679 [HB92G151]

閉経前乳癌編 一般薬理試験及び毒性試験

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。