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Last Update:2019年8月
6）田口鐵男, 他: 癌と化学療法. 1995; 22(4)： 477
本研究は武田薬品工業株式会社が実施した。
7）田口鐵男, 他: 癌と化学療法. 1995; 22(4)： 495
本研究は武田薬品工業株式会社が実施した。
8）リュープロレリン3.75mgの閉経前乳癌患者を対象とした第Ⅱ相試験
（社内資料、承認審査時評価資料）
試験概要
| 試験の種類 | 用量比較試験 6） | 長期投与試験 7, 8） |
| 目的 | 閉経前進行・再発乳癌患者に対する抗腫瘍効果、安全性及び至適投与量を検討する | 閉経前進行・再発乳癌患者に対する長期投与時の有効性、安全性を検討する |
| 対象・方法 | 閉経前進行・再発乳癌患者に対し、3.75mg（n=53）もしくは7.5mg（n=53）を原則として4週間隔で3回以上、皮下に反復投与した。12週時点でCR（Complete Response）、PR（Partial Response）及びNC（No Change）と判断され、PD（Progressive Disease）、かつ、継続投与が適当と判断された症例に対しては、継続して同用量を原則4週間隔で皮下に反復投与した | |
| 例数 （3.75mg投与例） |
53例（完全例46例、適格例49例） 完全例：中止例、脱落例及び観測不備例を除く症例 適格例：症例選択の条件を満たしている症例 | 12週以降も本剤継続投与：37例 12週時点で評価終了：12例 投与期間（中央値）：170日（Range：9～840日） |
| 選択基準 |
(1)原発巣が乳癌であることが組織学的に証明されており、転移、再発の場合も組織診断、細胞診断あるいは臨床的に客観的証拠があり、計測可能又は評価可能病巣を有する症例 (2)1年以内に月経の存在した症例 (3)前治療の結果、副作用の影響が持ち越されていない症例。前治療の休薬期間は原則として４週間とする (4)Performance Status（PS：一般状態）：Grade 0 〜 3 の症例 (5)活動性の重複癌のない症例 (6)3ヵ月以上の生存が期待される症例 (7)主要臓器（骨髄、心、肝、肺、腎など）の機能が十分保持されている症例 (8)エストロゲン受容体（ER）が陽性（＋）又は未測定の症例。ただし、再発癌の場合、原発巣がER陰性（−）であっても、再発巣がER（＋）であれば採用する |
用量比較試験の12週時点でCR、PR及びNCと判断され、かつ、継続投与が適当と判断された症例 |
| 除外基準 |
(1)両側卵巣摘出あるいは卵巣照射を行っている症例 (2)重篤な合併症を有する症例 (3)妊婦、授乳婦及び妊娠している可能性のある症例 (4)薬剤アレルギーの既往歴のある症例 (5)その他、治験担当医師が不適当と判断した症例 | |
| 主要評価項目 |
投与開始12週時点の抗腫瘍効果 安全性 |
Best Responseによる奏効率 安全性 |
| 乳癌研究会治療効果判定基準小委員会の「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準：1992年」による完全例についての「病巣の他覚的効果の総合判定」に基づいて評価した（補足参照） 副作用は「日本癌治療学会・固形がん化学療法効果増強の判定基準」の別表「副作用の記載様式」に従って評価した（補足参照） | ||
| その他の 評価項目 | 背景因子別効果、効果発現時期、病巣部位別効果、血清エストラジオール（E2）濃度の閉経期レベルへの低下時期、腫瘍マーカーに対する効果 | |
患者背景（完全例）
| 項目 | 分類 | 3.75mg群：46例 | |
| 年齢（歳） | 24 〜 39 40 〜 44 45 〜 56 | 12（26.1） 16（34.8） 18（39.1） | |
| 中央値 （Range） 平均値±標準偏差 | 43.5 （32 〜 56） 43.2 ± 5.4 | ||
| 原発・再発 | 原発 再発 | 4（ 8.7） 42（91.3） | |
| 原発時の病期 | 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ a Ⅲ b Ⅳ | 0 10（23.8） 22（52.4） 4（ 9.5） 5（11.9） 1（ 2.4） | |
| 不明 | 4 | ||
| ER 1）、PgR 2） の状態 |
ER ＋、PgR ＋ ER ＋、PgR− ER ＋、PgR 未測定 |
15（32.6） 10（21.7） 4（ 8.7） | |
| ER（＋）計 | 29（63.0） | ||
| ER 未測定 | 17（37.0） | ||
| 再発までの 無病期間 3） | 2年未満 2年以上 | 12（28.6） 30（71.4） | |
| 病巣部位数 | 1 2 3以上 | 36（78.3） 7（15.2） 3（ 6.5） | |
| 病巣部位 4） | 乳房 皮膚･皮下 リンパ節 骨 肺 胸水 心嚢液 肝 | 5（10.9） 5（10.9） 15（32.6） 22（47.8） 10（21.7） 0 0 2（ 4.3） | |
| 主病巣 | 軟部組織 骨 内臓 | 17（37.0） 18（39.1） 11（23.9） | |
| 術後補助療法 5） | 無 有 | 3（ 7.1） 39（92.9） | |
| 前治療 （術後補助療法は除く） | 無 有 | 29（63.0） 17（37.0） | |
| 4） 内 訳 | ホルモン療法 化学療法 放射線療法 その他の治療 | 12（26.1） 13（28.3） 4（ 8.7） 3（ 6.5） | |
| 一般状態 （PS） | 0 1 2 3 4 6） | 40（87.0） 2（ 4.3） 3（ 6.5） 0 1（ 2.2） | |
（ ）内は%
1）ER：エストロゲン受容体
2）PgR：プロゲステロン受容体
3）原発乳癌の症例を除く
4）重複集計
5）原発乳癌の症例及び再発乳癌で、補助療法不明1例を除く
6）骨転移によるPS 4であったが、全身状態が良好であったため登録された
4週製剤の用法・用量
通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。詳細については「用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意」の項をご参照ください。
(1)投与開始12週時点の奏効率 6）
1）総合効果（主要評価項目）
投与開始12週時点の奏効率（CR+PR）は、完全例で30.4%（14/46例）、適格例で28.6%（14/49例）であった。
| CR | PR | MR | NC | PD | 合計 | 奏効率（95%信頼区間） | |
| 完全例 | 適格例 | ||||||
| 3 | 11 | 0 | 16 | 16 | 46 | 30.4%（17.7〜45.8%） | 28.6%（16.6〜43.3%） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
注）完全例：中止例、脱落例及び観測不備例を除く症例
CR（Complete Response）、PR（Partial Response）、MR（Minor Response）、NC（No Change）、
PD（Progressive Disease）
2）病巣部位別効果（その他の評価項目）
病巣部位別の奏効率（CR+PR）は、軟部組織37.5%、骨18.2%、内臓27.3%であった。
| 病巣部位 | CR | PR | MR | NC | PD | 合計 | 奏効率 |
| 軟部組織 | 3 | 6 | 1 | 5 | 9 | 24 | 37.5% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 骨 | 0 | 4 | 1 | 10 | 7 | 22 | 18.2% |
| 内 臓 | 0 | 3 | 0 | 5 | 3 | 11 | 27.3% |
(2)長期投与時（全投与期間）の奏効率 7, 8）
1）総合効果：Best Responseによる奏効率（主要評価項目）
投与期間170日（中央値 ; Range : 9 ～ 840日）における奏効率（CR+PR）は、完全例で37.0%（17/46例）、適格例で34.7%（17/49例）であった。
| CR | PR | 長期 NC | NC | PD | 合計 | 奏効率（95%信頼区間） | |
| 完全例 | 適格例 | ||||||
| 5 | 12 | 8 | 9 | 12 | 46 | 37.0%（23.2〜52.4%） | 34.7%（21.7〜49.6%） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
2）病巣部位別効果：Best Responseによる奏効率（その他の評価項目）
病巣部位別の奏効率（CR+PR）は、軟部組織48.0%、骨31.8%、内臓33.3%であった。
| 病巣部位 | CR | PR | MR | NC | PD | 合計 | 奏効率 |
| 軟部組織 | 4 | 8 | 2 | 8 | 3 | 25 | 48.0% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 骨 | 2 | 5 | 1 | 7 | 7 | 22 | 31.8% |
| 内 臓 | 0 | 4 | 0 | 6 | 2 | 12 | 33.3% |
3）効果発現時期及び奏効期間（その他の評価項目）7, 8）
CRまたはPRと判定された症例のPR到達日数は中央値63日（Range : 28 〜 157日）、全奏効期間の中央値は280日（Range : 84 〜 830＋日）であった。
| 項 目 | 例数 | 中央値（日） | Range（日） | 平均日数±標準偏差 |
| CR到達日数 | 5 | 84 | 28～291 | 132.4±103.1 |
|---|---|---|---|---|
| CR持続期間（日） | 5 | 119 | 28～245＋ | 88.6±47.1 |
| CR症例の 全奏効期間（日） | 5 | 147 | 112～420＋ | 139.0±16.7 |
| PR到達日数 ＊ | 17 | 63 | 28～157 | 68.4±35.3 |
| PR持続期間（日） ＊ | 17 | 196 | 49＋～770＋ | 202.6±140.6 |
| CR、PR症例の 全奏効期間（日） | 17 | 280 | 84～830＋ | 276.4±157.7 |
| NC持続期間（日） | 17 | 799＋ | 51～799＋ | 164.0±59.4 |
4）副作用（主要評価項目）8）
安全性評価対象例数は3.75mg群49例、7.5mg群51例であった。自他覚的副作用の発現率は、3.75mg群65.3%（32例）、7.5mg群60.8%（31例）であり、主な副作用は3.75mg群・7.5mg群の順に、熱感32.7%（16例）・29.4%（15例）、頭重感8.2%（4例）・7.8%（4例）、肩こり4.1%（2例）・5.9%（3例）であった。
また、臨床検査値異常変動が3.75mg群・7.5mg群の順に14.6%（7/49例）・8.0%（4/51例）にみられ、ALT（GPT）上昇4.3%（2/47例）・2.0%（1/50例）、AST（GOT）上昇2.1%（1/47例）・2.0%（1/50例）、AL-P上昇2.2%（1/46例）・2.0%（1/50例）、LDHの上昇2.2%（1/46例）・2.0%（1/50例）であった。
なお、両群とも試験期間中に副作用による死亡例や投与中止例、重篤な副作用発現例は認めなかった。
7）田口鐵男, 他: 癌と化学療法. 1995; 22(4): 495
本研究は武田薬品工業株式会社が実施した。
8）リュープロレリン3.75mgの閉経前乳癌患者を対象とした第Ⅱ相試験
（社内資料、承認審査時評価資料）
4週製剤の用法・用量
通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。詳細については「用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意」の項をご参照ください。
9）リュープロレリン11.25mgの閉経前進行・再発乳癌患者を対象とした国内第Ⅱ相試験
（社内資料、承認審査時評価資料）
試験概要
| 試験の種類 | 第Ⅱ相／１アーム多施設共同試験 |
| 目的 | 閉経前進行・再発乳癌患者に対するSR11.25mgの抗腫瘍効果を検討する |
| 対象・方法 | 閉経前進行・再発乳癌患者に対し、SR11.25mgを原則として12週間隔で2回以上、皮下に反復投与した。試験期間中はタモキシフェンクエン酸塩を1日20mgを併用投与した |
| 例数 | 22例 24週以降も本剤継続投与：16例（最大8回投与）、24週時点で評価終了：6例 |
| 選択基準 |
(1)原発巣が病理組織学的に乳癌であることが証明されている。転移巣・再発巣についても乳癌であることが病理組織学的に証明されている、又は臨床的に客観的証拠がある (2)原発巣及び転移巣・再発巣は計測又は評価が可能であり、投与開始前の計測又は評価は、登録時点の4週間前以内に実施されている (3)進行乳癌では、原発巣のエストロゲン受容体（ER）又はプロゲステロン受容体（PgR）が陽性である。再発乳癌では、再発巣のER又はPgRが陽性である。再発巣のER、PgRが未測定の場合は、原発巣のER又はPgRが陽性である (4)登録時点の1年以内に月経が存在している (5)前治療がない、又は前治療の効果、副作用の影響が持ち越しされていない。 (6)Performance Status（PS：一般状態）がGrade 0 〜 3である (7)6ヵ月以上の生存が期待される (8)登録時点の4週間前以内の検査において、肝機能及び腎機能が次の基準を満たすAST（GOT）、ALT（GPT）≦2.5×施設内基準値上限 (9)同意取得時に20歳以上で、文書による同意が患者本人より得られている |
| 除外基準 |
(1)両側卵巣摘出、両側卵巣照射を行った患者 (2)炎症性乳癌の患者 (3)登録時点に臨床所見の認められる脳転移、肝転移（CT又は超音波等による）を有する患者、及び肺の癌性リンパ管症（X線又はCT等による）である患者 (4)重複癌のある患者及び過去5年以内に他臓器の癌と診断された患者 (5)妊婦又は妊娠している可能性のある患者、授乳中の患者 (6)本剤の成分又は合成LH-RH、LH-RH誘導体に対して、過敏症の既往歴のある患者 (7)重篤な合併症を有する患者 (8)登録時点に他の治験に参加している患者 (9)その他、治験責任医師又は治験分担医師が治験の対象として不適当と判断した患者 |
| 主要評価項目 |
投与後24週間及び全投与期間における抗腫瘍効果（Best Response） |
| 副次評価項目 | 抗腫瘍効果（奏効期間、TTP、TTF）、安全性（有害事象） |
患者背景
| 項目 | 区分 | 症例数（%） | ||
| 年齢 （歳、治験開始時） | 35 36 〜 50 51 〜 52 | 1（ 4.5） 17（77.3） 4（18.2） | ||
| 平均値±標準偏差 | 44.9±4.92 | |||
| 身長（cm） | 147.5 〜 149.9 150.0 〜 159.9 160.0 〜 163.0 | 1（ 4.5） 16（72.7） 5（22.7） | ||
| 平均値±標準偏差 | 156.30±4.148 | |||
| 体重（kg） | 46.0 〜 49.9 50.0 〜 59.9 60.0 〜 77.1 |
2（ 9.1） 14（63.6） 6（27.3） | ||
| 平均値±標準偏差 | 56.56±7.009 | |||
| 診療区分 | 外来 入院 入院→外来 外来→入院 外来⇔入院 | 18（81.8） 0 2（ 9.1） 0 2（ 9.1） | ||
| 対象疾患 | 進行乳癌 再発乳癌 | 3（13.6） 19（86.4） | ||
| 組 織 学 的 所 見 | 原発巣 | 乳頭腺管癌 充実腺管癌 硬癌 その他 | 12（54.5） 2（ 9.1） 7（31.8） 1（ 4.5） | |
| 不明 | 0 | |||
| 再発巣 （再発例のみ） | 乳頭腺管癌 充実腺管癌 硬癌 その他 | 0 1（20.0） 0 4（80.0） | ||
| 不明 | 14 | |||
| 原発巣手術 | 無 有 | 3（13.6） 19（86.4） | ||
| 有 の 内 訳 | Halsted法 Patey法 Auchincloss法 Kodama法 拡大乳房切除術 乳房温存術 その他 | 0 2（10.5） 4（21.1） 1（ 5.3） 1（ 5.3） 10（52.6） 1（ 5.3） | ||
| 再発までの 無病期間（年） （原発巣手術日から 再発巣診断日まで の期間；再発例のみ） | 2年未満 2年以上 | 0 19（100.0） | ||
| 平均値±標準偏差 | 5.3±2.88 | |||
| 合併症 | 無 有 | 7（31.8） 15（68.2） | ||
| 既往歴 | 無 有 | 8（36.4） 14（63.6） | ||
| アレルギーの有無 | 無 有 | 15（68.2） 7（31.8） | ||
| ER及びPgR 1） | ER陽性 PgR陽性 ER/PgR共に陽性 | 2（ 9.1） 4（18.2） 16（72.7） | ||
| 最終月経から 初回投与まで の期間（週） | 0 〜 11週 12週〜 1年 | 21（95.5） 1（ 4.5） | ||
| 平均値±標準偏差 | 3.6±5.16 | |||
| 項目 | 区分 | 症例数（%） | ||
| 一般状態 (PS) | 0 1 2 3 | 19（86.4） 2（ 9.1） 1（ 4.5） 0 | ||
| 主病巣 （判定委員会判定） | 乳房 皮膚･皮下 リンパ節 骨 肺 その他（胸膜） | 3（13.6） 1（ 4.5） 4（18.2） 9（40.9） 4（18.2） 1（ 4.5） | ||
| 病巣部位 （判定委員会判定） （重複集計） | 乳房 皮膚･皮下 リンパ節 骨 肺 その他（胸膜） | 3 1 11 10 6 2 | ||
| 病巣部位数 （判定委員会判定） | 1 2 3以上 | 13（59.1） 7（31.8） 2（ 9.1） | ||
| 平均値±標準偏差 | 1.5±0.67 | |||
| 腫瘍 マーカー 〔開始時 (0週後)〕 | CEA | 正常 異常 | 13（59.1） 9（40.9） | |
| 不明 | 0 | |||
| CA15-3 | 正常 異常 | 16（72.7） 6（27.3） | ||
| 不明 | 0 | |||
| 血清E2 2）濃度 （pg/mL） 〔開始時(0週後)〕 | 0.0 〜 29.9 30.0 〜 159.0 | 8（36.4） 14（63.6） | ||
| 平均値±標準偏差 | 51.45±45.442 | |||
| 前治療 | 無 有 | 4（18.2） 18（81.8） | ||
 | ホルモン剤 化学療法剤を 含むその他抗 癌剤 放射線療法 等 | 15 14 8 | ||
| 併用薬3） | 無 有 | 1（ 4.5） 21（95.5） | ||
| 中枢･末梢 神経系用薬 感覚器官用薬 循環器･呼吸 器官用薬 消化器官用薬 外皮用薬 その他 | 17 1 8 11 6 12 | ||
| 併用療法 | 無 有 | 20（90.9） 2（ 9.1） | ||
1）進行乳癌例は原発巣のER及びPgR、再発乳癌例は原発巣及び再発巣のうち、ER又はPgRが陽性の病巣（原発巣、再発巣共にER又はPgRが陽性の場合は再発巣）のER及びPgR
2）エストラジオール
3）タモキシフェンクエン酸塩は除く
(1)投与開始24週時点の奏効率（主要評価項目）
1）総合効果：Best Responseによる奏効率
24週時点の奏効率（CR+PR）は、22.7%（5/22例）であった。
| CR | PR | Long NC | NC | PD | 合計 | 奏効率（95%信頼区間） |
| 1 〔4.5〕 | 4 〔22.7〕 | 8 〔59.1〕 | 5 | 4 | 22 | 22.7%（7.8〜45.4%） |
|---|
〔 〕内累積%
CR（Complete Response）、PR（Partial Response）、NC（No Change）、PD（Progressive Disease）
2）病巣部位別効果：Best Responseによる奏効率
病巣部位別の奏効率（CR+PR）を、下表に示す。
| 病巣部位 | CR | PR | NC | PD | 合計 | 奏効率 |
| 軟部組織 | 2 | 2 | 8 | 3 | 15 | 26.7% |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 骨 | 0 | 1 | 8 | 1 | 10 | 1/10例 |
| 内 臓 | 0 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2/8例 |
(2)長期投与時（全投与期間）の奏効率
1）総合効果：Best Responseによる奏効率（主要評価項目）
24週以降も本剤が投与された16例（最大8回投与）と24週時点で評価が終了した6例における奏効率（CR+PR）は、22.7%（5/22例）であり、投与後24週時点の奏効率と同じであった。
| CR | PR | Long NC | NC | PD | 合計 | 奏効率（95%信頼区間） |
| 1 〔4.5〕 | 4 〔22.7〕 | 8 〔59.1〕 | 5 | 4 | 22 | 22.7%（7.8〜45.4%） |
|---|
2）TTP（副次評価項目）
TTP（Time to Progression）の中央値は309.0日、その両側95%信頼区間は下側限界のみが算出され、155.0日であった。
TTPに関するKaplan-Meier曲線
3）TTF（副次評価項目）
TTF（Time to Treatment Failure）の中央値は228.5日、その両側95%信頼区間は下側限界のみが算出でき、115.0日であった。
TTFに関するKaplan-Meier曲線
4）副作用（主要評価項目）
安全性評価対象となった22例の内86.4%（19例）に自他覚的副作用が認められた。主なものは熱感50.0%（11例）、頭重（感）22.7%（5例）、頭痛18.2%（4例）、発汗13.6%（3例）、腰痛13.6%（3例）等であった。
また、臨床検査値の異常変動が50.0%（11例）に認められ、主なものはALT（GPT）上昇18.2%（4例）、γ-GTP上昇18.2%（4例）、LDH上昇13.6%（3例）、トリグリセライド上昇13.6%（3例）等であった。
なお、試験期間中に副作用による死亡例及び重篤な副作用発現例は認めなかった。
［投与中止に至った副作用］熱感・頭重（感）・悪心：1例
6）田口鐵男, 他: 癌と化学療法. 1995; 22（4）: 477 ［HB95D102］
7）田口鐵男, 他: 癌と化学療法. 1995; 22（4）: 495 ［HB95D103］
8）リュープロレリン3.75mgの閉経前乳癌患者を対象とした第Ⅱ相試験（社内資料、承認審査時評価資料） ［HA019731］
9）リュープロレリン11.25mgの閉経前進行・再発乳癌患者を対象とした国内第Ⅱ相試験
（社内資料、承認審査時評価資料） ［HA019732］
禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。
