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ザファテック錠100mg・50mg くすりの相談FAQ持続性選択的DPP-4阻害剤[2型糖尿病治療剤]

トレラグリプチンコハク酸塩錠

このFAQに記載の情報は、製品の適正使用にあたっての参考情報であり、全てのケースにあてはまるものではありません。そのため、「FAQ」の利用に関して生じた結果については、責任を負いかねますので、ご了承ください。製品のご使用にあたっては、最新の添付文書をご確認ください。また、製品に関してご不明な点がございましたら、弊社くすり相談室(0120-566-587)にお問い合わせください。(2018年2月作成)

ザファテック錠100mg・50mgの製品情報へ戻る

  1. 1.特殊背景患者
  2. 2.用法用量
  3. 3.安全性
  4. 4.製剤関連
  5. 5.その他

1.特殊背景患者

腎機能障害のある患者さんへのザファテック錠の投与量について教えてください。

ザファテック錠の使用上の注意では、中等度の腎機能障害のある患者さんは、排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するため、慎重投与になっています。50mg、週1回の投与量に減量してください。
高度の腎機能障害患者さん又は透析中の末期腎不全の患者さんに対しては禁忌です1)。また、軽度の腎機能障害患者さんに対しては、ザファテック錠の投与量の調節は不要と考えられました2)

参考)
海外において腎機能障害者を対象に、トレラグリプチンとして50mgを単回投与したときの薬物動態を検討した結果、軽度腎機能障害者(50<Ccr≦80mL/min)、中等度腎機能障害者(30≦Ccr≦50mL/min)、高度腎機能障害者(Ccr<30mL/min)及び末期腎不全患者(血液透析を要する患者)(各群6例)で、その性別、年齢(±10歳)、体重(±20%)及び人種を一致させた健康成人に比べ、トレラグリプチン未変化体の曝露量(AUC(0-tlqc)注a)がそれぞれ約1.56倍、2.06倍、3.01倍及び3.68倍でした2)
注a:0時間から最後に定量下限を上回った濃度が測定された時間までの血漿中濃度時間曲線下面積

■中等度腎機能障害患者における投与量

血清クレアチニンクレアチニンクリアランス投与量
中等度腎機能障害患者 (mg/dL)※
男性:1.4<~≦2.4
女性:1.2<~≦2.0
(Ccr, mL/min)
30≦~<50 50mg
週1回

※:Ccrに相当する換算値(年齢60歳、体重65kg)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書
  2. ザファテック錠 インタビューフォーム

透析患者さんへのザファテック錠の投与について教えてください。

ザファテック錠は高度の腎機能障害患者さん又は透析中の末期腎不全の患者さんに対しては禁忌です1)

【禁 忌】(次の患者には投与しないこと)
(3) 高度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者[本剤は主に腎臓で排泄されるため、排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。]
(参考資料)
  1. ザファテック錠添付文書

肝機能障害のある患者さんへのザファテック錠の投与について教えてください。

中等度肝機能障害患者(Child-Pugh※スコア7~9、8例)及び健康成人(8例)にザファテック錠として50mgを単回投与した時のAUC(0-inf)およびCmaxは、年齢、性別、人種、喫煙歴及び体重を対応させた健康成人と比較してAUC(0-inf)が5.1%増加、Cmaxが4.3%減少したものの1)、用量調節が必要となるほどではないと考えられました(外国人データ)。
なお、高度の肝機能障害患者にトレラグリプチンを投与した際の薬物動態は検討されていません。

※Child-Pugh(チャイルド-ピュー): ビリルビン、アルブミン、PT(プロトロンビン時間)またはINR(国際標準化比)、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類。肝障害の重症度分類。スコア5-6をA、7-9をB、10-15をCの3段階に分類し、スコアが大きいほど肝障害の重症度が高い。

【用法・用量】
通常、トレラグリプチンとして100mgを1週間に1回経口投与する。

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

2.用法用量

簡易懸濁法によるザファテック錠の経管投与は可能ですか?

ザファテック錠を懸濁して経管投与することは、承認外の用法となります。 懸濁したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。

ザファテック錠を飲み忘れた場合について教えてください。

ザファテック錠を忘れた場合は、気づいた時点で決められた用量のみを服用し、その後はあらかじめ定めた曜日に服用するよう患者さんに指導してください1)。また、絶対に2回分を一度に服用してはいけないことを指導してください2)

用法・用量に関する使用上の注意
(2) 次の点を患者に指導すること。
1)本剤は週1回服用する薬剤であり、同一曜日に服用すること。
2)本剤の服用を忘れた場合は、気づいた時点で決められた用量のみを服用し、その後はあらかじめ定められた曜日に服用すること。
(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書
  2. ザファテック錠 くすりのしおり

ザファテック錠は、1週間に1回経口投与になっていますが、日中の服用タイミングについて教えてください。

ザファテック錠の添付文書上、服用タイミングについて特に規定はありません1)
なお、ザファテックの体内動態および血漿中DPP-4活性阻害率は食事の影響をほとんど受けません。
参照:3.安全性関連「Q1.ザファテック錠は食事の影響を受けますか?」

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

透析によりザファテック錠は除去されますか?

ザファテック錠は、腎機能障害患者さん又は透析中の末期腎不全患者さんには「禁忌」になっています1)

参考)
末期腎不全患者6例を対象にトレラグリプチンとして50mgを単回投与したとき、4時間の血液透析で投与量の9.2%(平均値、n=4)が除去されました2)
*ザファテック錠の承認用法・用量は、通常、トレラグリプチンとして100mgを1週間に1回経口投与です。

【禁 忌】(次の患者には投与しないこと)
(3) 高度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者[本剤は主に腎臓で排泄されるため、排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。]
(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書
  2. ザファテック錠 インタビューフォーム

他のDPP-4阻害薬からのザファテック錠への切り替え用量について教えてください。

ザファテック錠は、通常、成人には100mgを1週間に1回経口投与することになっているので1)、他のDPP-4阻害薬から切り替える場合は、換算量を計算することなく、100mgを投与してください。ただし、中等度腎機能障害患者さんでは、50mg、週1回の投与量に減量してください。

参考)1)
■DPP-4阻害剤(1日1回投与)からの変更試験
食事療法、運動療法に加え、既存のDPP-4阻害剤を1日1回投与している2型糖尿病患者(14例)を対象に、トレラグリプチンとして100mg (週1回朝食前)に変更後12週間投与した結果は次のとおりでした。

変更前値変更前からの変化量
朝食後血糖2時間値(mg/dL)202.1(38.3)-8.7(25.4)※
空腹時血糖値(mg/dL)140.5(23.3)-1.6(13.9)
HbA1c(NGSP値)(%)7.06(0.49)0.04(0.36)

平均値、( ) は標準偏差 ※トレラグリプチンに変更7日後

■中等度腎機能障害患者における投与量

血清クレアチニンクレアチニンクリアランス投与量
中等度腎機能障害患者 (mg/dL)※
男性:1.4<~≦2.4
女性:1.2<~≦2.0
(Ccr, mL/min)
30≦~<50 50mg
週1回

※:Ccrに相当する換算値(年齢60歳、体重65kg)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠の処方箋の記載法について教えてください。

ザファテック錠の処方箋には医薬品名、1回量、服用回数・服用タイミング、実質の投与日数を記載することとなっております。

具体的な記載例は以下のとおりです。
① 医薬品名…ザファテック錠100mg
② 1回量…1錠
③ 服用回数・服用タイミング…週1回、毎週月曜日、朝食前
④ 実質の投与日数…2日分
ザファテック錠を14日分(全2錠)処方される際には、実施投与日数の2日分をご処方ください。
なお、ザファテック錠の投与期間制限は2016年6月1日(水)に解除されています。

食事が摂れない場合(シックデイなど)のザファテック錠の休薬について教えてください。

高血糖・ケトアシドーシスなどを回避するための特別な対応が必要な場合があるため、患者さんの自己判断で中断しないようにご指導ください。
糖尿病診療ガイドラインによると、ザファテック錠の休薬については現在、コンセンサスが得られておらず休薬の有無が規定されていません1)

(参考資料)
  1. 糖尿病診療ガイドライン 2016:日本糖尿病学会、2016年6月、南江堂、p462-463.

3.安全性

ザファテック錠は食事の影響を受けますか?

健康成人(12例)にザファテック錠として100mgを朝食開始30分後に投与したときのCmax及びAUC(0-inf)は、朝食絶食下に投与したときと比較して、それぞれ16.8%増加、2.5%減少しました1)

これは臨床的意義のある変化ではなく、さらにDPP-4阻害率等の薬力学的作用に及ぼす食事の影響はほとんどなかったことから、服用タイミングについては特に限定する必要はないと判断されています2)

参考)
トレラグリプチンの薬物動態及び薬力学的作用に及ぼす食事の影響を、国内で検討しました(CPH-009試験)3)
トレラグリプチンのAUC(0-168)AUC(0-tlqc)及びAUC(0-inf)における調整済み平均値の比(食後投与/絶食下投与)の両側90%信頼区間はいずれも80-125%の範囲内でした。
Cmaxにおける調整済み平均値の比(食後投与/絶食下投与)の両側90%信頼区間は、80-125%の範囲内であったが、食後投与でのCmaxの増加はわずかであり、臨床的意義はない程度と考えられました。
また、薬力学的作用を検討した結果、絶食下投与または食後投与時における血漿中DPP-4活性阻害率のAUC(0-168)、EmaxおよびE168に大きな違いはありませんでした。

*0時間から最後に定量下限を上回った濃度が測定された時間までの血漿中濃度時間曲線下面積

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書
  2. ザファテック錠 50mg、同錠100mg審議結果報告書(平成27年2月5日)
  3. 申請資料:CTD2.5.2.2薬物動態及び薬力学的作用に及ぼす食事の影響及び絶食下/朝食30前投与による影響

重症感染症の患者さんに対してザファテック錠が禁忌の理由について教えてください。

経口糖尿病用薬共通の注意事項で、感染によりインスリン抵抗性が増大するため、感染症を合併した糖尿病患者さんでは血糖コントロールが困難になりやすいといわれています。
そのため、重症感染症時にはインスリンによる血糖管理が望まれているからです1)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 新医薬品の「使用上の注意」の解説 2015年5月作成、p2.

SU薬とザファテック錠を併用する際、SU薬を減量する必要はありますか?

日本糖尿病学会より『インクレチン(GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬)の適正使用に関するRecommendation(リコメンデーション)』が通知されています1)

その中には以下の提案がされています。

SU薬とDPP-4阻害薬の併用では、SU薬を以下の用量まで減量することが望ましいとされています。

・グリメピリド(アマリール)2mg/日以下
・グリベンクラミド(オイグルコン、ダオニール)1.25mg/日以下
・グリクラジド(グリミクロン)40mg/日以下

特に高齢者(65歳以上)、軽度腎機能低下者(血清Cr1.0mg/dL以上)、あるいは両者が併存する場合には、DPP-4阻害剤追加の際にSU剤の減量が必須となっています。

保険請求の可否は、請求先の審査機関でご確認ください。

(参考資料)
  1. インクレチン(GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬)の適正使用に関する委員会 <Recommendation> 日本糖尿病学会ホームペー ジ(学会からのお知らせ)2011年09月29日修正http://www.fa.kyorin.co.jp/jds/uploads/photos/797.pdf

ザファテック錠投与中、急性膵炎を疑う症状について教えてください。

ザファテック錠投与中、持続する激しい腹痛、嘔吐等の異常がみられた場合には、急性膵炎の発現を疑い、ザファテック錠の投与を中止し、適切な処置を行ってください1)

参考)
急性膵炎の診断においては、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、アミラーゼ分画などの測定、腹部超音波検査や腹部CT等の画像検査にて、確定診断を行ってください2)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書
  2. ザファテック錠 新医薬品の「使用上の注意」の解説2015年5月作成、p38.

ザファテック錠投与によるQT/QTc間隔延長に伴う催不整脈の報告はありますか?

海外での健康成人を対象としたQT/QTc評価試験において、800mg単回投与群でQT/QTc間隔の延長がみられました1)。この結果から、市販後にQT間隔延長リスクを有する患者さんや、ザファテック錠の曝露量が上昇する可能性のある患者さんに使用された際には、ザファテック錠がリスクを増加させる可能性があり、RMPの【重要な潜在的リスク】に記載し、安全性検討事項としています。

参考)1)
心電図に対する影響(外国人データ) 健康成人にトレラグリプチンとして200mg(66例)又は800mg(65例)を単回経口投与した時、QTcF間隔の時間を一致させたベースラインからの変化量のプラセボ群との差の最大値(両側90%信頼区間の上限値)は、200mg群では投与6時間後に3.5(5.85)msec、800mg群では投与2時間後に11.0(13.77)msecでした(800mg群では投与1.5~8時間後に信頼区間の上限値が10msecを超えた)。

*ザファテック錠の承認用法・用量は、通常、トレラグリプチンとして100mgを1週間に1回経口投与です。

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠に係るRMP(医薬品リスク管理計画)で安全性検討事項にあげられている項目について教えてください。

以下の項目が対象とされています1)
【重要な特定されたリスク】低血糖
【重要な潜在的リスク】皮膚障害、急性膵炎、QT/QTc間隔延長に伴う催不整脈、腸閉塞、感染症、悪性腫瘍、過量投与・過剰服用に関連する事象
【重要な不足情報】腎機能障害患者への投与時の安全性、肝機能障害患者への投与時の安全性、高齢者への投与時の安全性、インスリン製剤併用時の安全性、心血管系リスクへの影響

(参考資料)
  1. ザファテック錠 医薬品リスク管理計画書

4.製剤関連

ザファテック錠の薬価基準収載日について教えてください。

ザファテック錠の100mg、50mgの薬価基準収載年月日は、2015年5月20日です1)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 インタビューフォーム

ザファテック錠の粉砕投与は可能ですか?

ザファテック錠の粉砕して服用することは、承認外の用法となります。粉砕したものをヒトに投与した際の有効性、安全性は確立していませんので、弊社からはお勧めしていません。

ザファテック錠の発売日について教えてください。

 ザファテック錠の100mg、50mgの発売年月日は、2015年5月28日です1)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 インタビューフォーム

ザファテック錠はなぜ効果が1週間持続するのですか?

ザファテック錠は強力なDPP-4阻害作用を有するため、低濃度でDPP-4を阻害することができ、1週間後にDPP-4を70~80%阻害するだけの血中濃度を保つことができることから、作用が1週間持続すると考えられます。1)

参考)
DPP-4に対する阻害作用
1)ヒト血漿中DPP-4活性を選択的に阻害した(IC50値:4.2nmol/L)(in vitro)。また、トレラグリプチン及びアログリプチンのDPP-4阻害活性を比較するため、同一条件下(in vitro)IC50値(nmol/L)を比較したところ、それぞれ1.3及び5.3でした。2)

(参考資料)
  1. Grimshaw CE,et al.:PLoS One. 2016 Jun 21;11(6):e0157509.
  2. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠の半減期(T1/2)について教えてください。

健康成人8例にザファテック錠として100mgを朝食開始30分前に単回投与した時の血漿中濃度推移および薬物動態学的パラメータについて検討しています1)
T1/2(0-72時間)では18.5時間、T1/2(0-168時間)では54.3時間でした。

血漿中濃度推移および薬物動態学的パラメータ
(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠の血漿蛋白結合率について教えてください。

ザファテック錠を放射線ラベルした[14C] トレラグリプチンを0.1~10μg/mLの濃度でヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は22.1~27.6%でした(in vitro1)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠の重さ・大きさについて教えてください。

ザファテック錠の剤形の区別、規格及び性状は下記のとおりです1)

ザファテック錠100mgザファテック錠50mg
剤形両面割線入りフィルムコーティング錠フィルムコーティング錠
錠剤の色淡赤色淡黄赤色
長径(mm)11.08.2
短径(mm)5.64.7
厚さ(mm)約3.8約3.1
質量(mg)約187約93
(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠の代謝部位、代謝経路について教えてください。

ザファテック錠は主にCYP2D6によるN-脱メチル化により活性代謝物M-Iに代謝されます。[ラット、イヌ]
なお、ヒト血漿中の活性代謝物M-Iはトレラグリプチン未変化体の1%未満でした1)。その他複数の代謝物は主にCYP3A4により生成しました。

参考)
トレラグリプチンはCYP3A4/5に対して弱い阻害作用を示したが(直接阻害作用IC50値:100μmol/L以上、代謝由来阻害作用IC50値:12μmol/L(ミダゾラム1'-水酸化活性)及び28μmol/L(テストステロン6β-水酸化活性)、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4を誘導はありませんでした1)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠の排泄部位、排泄経路について教えてください。

ザファテック錠は主に尿中に排泄されます。1)

参考)
薬物動態 4. 排泄
健康成人(12例)にトレラグリプチンとして100mgを朝食絶食下又は朝食開始30分後に単回投与した時、投与168時間までのトレラグリプチンの累積尿中排泄率は、それぞれ76.6%、76.1%でした。1)

トランスポーターに関する情報(in vitro
トレラグリプチンはP-糖蛋白質の基質であり、P-糖蛋白質を介するジゴキシンの輸送をわずかに阻害しました(IC50:500μmol/L以上)。また、トレラグリプチンは有機カチオントランスポーターOCT2の基質であるメトホルミンの取り込みに対して阻害作用を示しました(IC50値:55.9μmol/L)2)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書
  2. ザファテック錠 インタビューフォーム

ザファテック錠の有効期間について教えてください。

ザファテック錠の有効期間は製造日から3年です1)
(使用期限は、有効期限が満了する日の前月末日です。)
使用期限内であっても開封後はなるべく速やかにご使用ください。

(参考資料)
  1. ザファテック錠 インタビューフォーム

ザファテック錠に味はありますか?

ザファテック錠は、有効成分に苦みがあるためフィルムコーティング錠としています。ただし、味覚は客観的な評価が難しく、試験に基づいて検討した結果ではありません。

ザファテック錠の作用機序について教えてください。

ザファテック錠は、食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)を不活性化させるDPP-4活性を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させます1)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 添付文書

ザファテック錠を半錠にすることは可能ですか?

◇ザファテック錠100mg
両面割線入りの錠剤であり、半錠にすることは可能です。

◇ザファテック錠50mg
割線がありません。
半錠にした際の含量均一性を担保できないため半分に割ることはお勧めしていません。

5.その他

低血糖症状について教えください。

血液中の糖分が少なくなりすぎた状態で、急に強い異常な空腹感、動悸、力の抜けた感じ、冷汗、手足のふるえ、眼のちらつきなどが起こります。
また、頭が痛かったり、ぼんやりしたり、ふらついたり、いつもと人柄の違ったような異常な行動をとることもあります。
ひどい場合には、けいれんを起こしたり意識を失うこともあります1)

・交感神経刺激症状:血糖値が正常の範囲を超えて急速に降下した結果生じる症状で、発汗、不安、動悸、頻脈、手指振戦、顔面蒼白などがあります2)
・中枢神経症状:血糖値が50mg/dL程度に低下したことにより生じる症状で、中枢神経のエネルギー不足を反映します2)
・頭痛、眼のかすみ、空腹感、眠気(生あくび)などがあり、50mg/dL以下ではさらに意識レベルの低下、異常行動、けいれんなどが出現し昏睡に陥ります2)
・自律神経障害のために交感神経刺激症状が欠如する場合や、繰り返して低血糖を経験する場合には、低血糖の前兆がないまま昏睡に至ることがあるので注意を要します2)

(参考資料)
  1. ザファテック錠 服薬指導箋
  2. 糖尿病治療ガイド 2016-2017 編・著 日本糖尿病学会、p73-74.

ザファテック錠服用中、低血糖症状が起こった場合の対応について教えてください。

患者さんには軽い症状のうちは砂糖、ブドウ糖など糖分をとると症状がよくなること、日頃から糖分を持ち歩き、低血糖症状があらわれた場合はがまんせずにその場ですぐ糖分をとるよう指導ください1)

参考)2)

・経口摂取が可能な場合は、ブドウ糖10g、又はブドウ糖を含む飲料150~200mLを摂取させる。
・砂糖(ショ糖)では20gを飲みますが、ブドウ糖以外の糖類では症状の改善効果は遅延します。
・α-グルコシダーゼ阻害剤服用中の患者さんには必ずブドウ糖をとること、約15分後、低血糖がなお持続するようであれば再度同一量を飲ませる。
・医師が対応する際、経口摂取が困難な場合には、血糖値を測定し、低血糖症であることを確かめ、50%グルコース注射液20mL(20%グルコースならば40mL)を静脈内に投与する。改めて血糖値を測定し意識の回復と血糖値の上昇を確認する。意識が回復したら炭水化物の経口摂取を勧め、回復しない場合はグルコースの静脈内投与を繰り返す。

(参考資料)
  1. ザファテック錠 服薬指導箋
  2. 糖尿病治療ガイド 2016-2017 編・著 日本糖尿病学会、p73-74.(一部改変)