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会員限定エンタイビオ 安全性薬理試験及び毒性試験

Last Update:2019.05

1.安全性薬理試験 31)

薬理学的に適切な反応を示す動物種を用いたGLP適用での最長26週間反復投与毒性試験において、消化管系、泌尿器系、呼吸器系、中枢神経系及び心血管系に対するベドリズマブの機能的及び病理的な影響を、体系的かつ包括的に評価した。その結果、いずれの試験においても無毒性量は最高用量である100mg/kgであり、同用量においてベドリズマブは消化管系、泌尿器系、呼吸器系、中枢神経系及び心血管系に有害な機能的又は病理的な影響を引き起こさなかった。同用量におけるCmax平均値は、ヒトに300mgを静脈内点滴投与した際のCmaxの幾何平均の約42倍に相当した。さらに、カニクイザルを用いた心血管系への影響を検討するGLP適用での安全性薬理試験を実施したが、ベドリズマブの影響は観察されなかった。

(1) 心血管系に及ぼす影響

溶媒を1時間持続静注した5日後に、ベドリズマブの10及び100mg/kgを各4匹のカニクイザルに1時間持続静注し、投与前及び投与後にテレメトリーによって心血管系データを記録した。また、一般状態変化及び摂餌量についても評価を実施した。最高用量である100mg/kgにおいても、ベドリズマブに関連した一般状態変化、又は心拍数、平均動脈圧及びECGパラメータ(定性的及び定量的)に対する影響はみられなかった。

2.毒性試験

  • (1) 単回投与毒性試験 32)

    動物種 投与量(mg/kg) 概略の致死量 (mg/kg) 試験結果
    サル 0、10、30(分間持続静注) >30 特記すべき所見なし

    ※雌雄

  • (2) 反復投与毒性試験 33)

    動物種 投与量(mg/kg/日) 投与期間 無毒性量(mg/kg/日) 主要所見・試験結果
    ウサギ 0、30、100 3ヵ月(回復 4週) 100 30mg/kg/日以上:グロブリン及び総タンパクの高値、アルブミン/グロブリン比(A:G)の低値、リンパ球及び白血球数の高値及び/あるいは正円小嚢の粘膜下リンパ組織(パイエル板)のリンパ濾胞の縮小
    サル 2.5 14日 2.5 特記すべき所見なし
    サル 0、2.5及び10 3ヵ月(回復 10週) 10 特記すべき所見なし
    サル 0、10、30及び100 13週間(回復 12週) 100 30mg/kg/日以上:盲腸及び結腸のバランチジウム属原虫数の増加(雌)
    サル 0、10、30及び100 26週間(回復 12週) 100 10mg/kg/日以上:消化管パイエル板のリンパ球減少(雄)、リンパ球形質細胞性胃炎部位における粘膜再生の程度の増加傾向
  • (3) 生殖発生毒性試験 34)

    ベドリズマブは、New Zealand white ウサギにおける胚・胎児発生、並びにカニクイザルにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に影響を及ぼさなかった。

  • (4) その他の特殊毒性

    • 1)

      がん原性試験 35)

      適切な薬理学的応答を示すげっ歯類が存在しなかったため、ベドリズマブの発がん性を評価する長期動物試験は実施しなかったが、以下に示す種々の検討結果からベドリズマブの発がん性は低いと判断した。

      • a) α4β7インテグリンは成熟白血球及び悪性リンパ腫細胞株の細胞表面のみで発現し、固形腫瘍上には発現していない。
      • b) in vitroにおいて、ベドリズマブはα4β7 インテグリンを発現するヒト悪性リンパ腫細胞株の細胞増殖又は細胞死に影響を及ぼさなかった。
      • c) 薬理学的応答を示す動物種であるカニクイザルを用いた13週間及び26週間反復投与毒性試験において、ヒトにおける臨床用量を投与した際の曝露量をはるかに上回る曝露量においても、細胞増殖及び細胞死並びに全身性免疫調節への影響が認められなかった。
    • 2)

      幼若動物毒性試験 36)

      ベドリズマブは、幼若カニクイザル(試験開始時に11 ~ 15ヵ月齢)を用いた13週間反復投与毒性試験において、最大100mg/kgの投与量まで毒性は認められなかった。

    • 3)

      局所忍容性試験 37)

      ベドリズマブのウサギ及びサルへの持続静注による局所刺激性は認められなかった。また、New Zealand white ウサギへのベドリズマブの皮下投与及び筋肉内投与においても刺激性はみられなかった。

    • 4)

      免疫原性試験 38)

      ベドリズマブに対する中和抗体の影響を評価するために、ウサギ抗ヒト抗体(RAHA)又はサル抗ヒト抗体(PAHA)を測定した。また、中和作用の有無は、トキシコキネティクス(TK)及び薬力学(PD)パラメータに対する影響により判断した。総じてRAHA/PAHAの発現は用量に反比例し、低用量及び中用量(10及び30mg/kg)の一部の動物において、RAHA/PAHAはベドリズマブのTK 及びPDパラメータに対して中和作用を示した。一方で、RAHA/PAHAの中和作用が認められない動物では、α4β7 インテグリンの持続的な結合飽和が認められた。高用量(100mg/kg)ではRAHA/PAHAはベドリズマブのTK又はPDパラメータにほとんど影響を及ぼさなかった。また、反復投与毒性試験における無毒性量である同用量において、ほぼすべての動物で、投与期間及び休薬期間を通じて、標的であるα4β7インテグリンへの持続的な結合が維持された。

    • 5)

      免疫毒性試験 38)

      カニクイザルを用いた13週間反復投与毒性試験及び免疫毒性試験で実施した血液及び脳脊髄液のリンパ球イムノフェノタイピング、並びにT 細胞依存性抗体産生及びナチュラルキラー細胞活性等の免疫毒性学的評価において、ベドリズマブは全身性の適応免疫又は自然免疫応答に影響を及ぼさなかった。

    • 6)

      組織交差反応性試験 38)

      ベドリズマブは、ウサギ、サル及びヒトのα4β7インテグリンに対して同程度の結合親和性を示した。また、サルにおいて、ヒト組織と同等の組織交差反応性を示し、その結合パターンは既知のα4β7インテグリン発現パターンと一致していた。

警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。