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会員限定エンタイビオ 薬物動態

Last Update:2019.05

1.血中濃度

  • (1)

    反復投与

    • 1)

      潰瘍性大腸炎患者(成人)10)

      潰瘍性大腸炎患者(6例)にベドリズマブ300mgを3回(1、15及び43日目に各1回)静脈内点滴投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、ベドリズマブのAUC、Cmaxのそれぞれの累積係数〔R(AUC)、R(Cmax)〕の平均値(標準偏差)は1.58(0.24)、1.29(0.18)であった。

    日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの血清中濃度推移

    日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの血清中濃度推移

    日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの血清中濃度推移

    日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの血清中濃度推移

    日本人潰瘍性大腸炎患者における本剤反復投与時のベドリズマブの薬物動態パラメータ

    パラメータ 例数 1日目 43日目
    AUC(Day 0-14)(μg・day/mL) 6 739(12.4) 1,154(22.2)
    AUC(Day 0-56)(μg・day/mL) 6 - 2,511(33.1)
    Cmax(μg/mL) 6 97.3(23.5) 124.3(21.1)
    T1/2(day) 6 9.46(10.5) 17.4(22.1)
    Tmax(h) 6 5.71(3.77) 3.54(1.53)
    全身クリアランス・CL(L/day) 6 0.258(16.2) -
    分布容積・Vz(L) 6 3.50(12.2) -

    幾何平均値(CV%)、T1/2は算術平均値(CV%)、Tmaxは算術平均値(標準偏差)
    R(AUC)はAUC(Day0-14)(Day43)/AUC(Day0-14)(Day1)、R(Cmax)はCmax(Day43)/Cmax(Day1)より算出した。

    • 2)

      中等症又は重症の潰瘍性大腸炎患者(成人)1)

      中等症から重症の日本人潰瘍性大腸炎患者を対象に本剤300mgを0週、2週、6週に点滴静注し、以降8 週間隔で点滴静注したときの14、22 及び30 週のベドリズマブの血清中トラフ濃度を以下に示す。

    ベドリズマブの血清中トラフ濃度

    14週 22週 30週
    例数 30 26 25
    血清中トラフ濃度(μg/mL) 17.31±7.19 14.45±6.03 13.77±6.37

    [算術平均値±標準偏差]

    • 3)

      中等症から重症の活動期クローン病患者(成人)5)

      中等症から重症の活動期日本人クローン病患者を対象に本剤300mgを0週、2週、6週に点滴静注し、以降8週間隔で点滴静注した時の14、22及び30週のベドリズマブの血清中トラフ濃度を以下に示す。

    ベドリズマブの血清中トラフ濃度

    14週 22週 30週
    例数 10 9 8
    血清中トラフ濃度(μg/mL) 11.20±8.58 9.10±6.18 9.01±6.88

    [算術平均値±標準偏差]

  • (2)

    薬物間相互作用(外国人データ)11)

    母集団薬物動態解析の結果、免疫調節薬であるアザチオプリン、メトトレキサート、6-メルカプトプリン及び5-アミノサリチル酸について、ベドリズマブのクリアランスに臨床的に意味のある影響を及ぼさないと考えられた。

    *潰瘍性大腸炎・クローン病に対しては本邦未承認(2019年5月現在)

2.分布

  • (1)

    血液-胎盤関門通過性(サル)12)

    出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に及ぼす影響について評価するため、カニクイザルで妊娠20 ~ 140日目にわたり、ベドリズマブを10mg/kg 又は100mg/kgの用量で投与した。
    分娩後28日目に、10mg/kg 群の乳仔7 匹中4 匹において濃度 10μg/mLのベドリズマブが検出された。
    100mg/kg 群では、乳仔11 匹中11 匹において濃度範囲が10 ~ 100μg/mLのベドリズマブが検出された。
    分娩後120日目には、100mg/kg 群の乳仔1 匹のみに濃度0.166μg/mLのベドリズマブが検出され、分娩後28日目以降、ベドリズマブが乳仔の血清中に低濃度で存在することが確認された。サル乳仔血清中のベドリズマブは、主に胎盤通過によるものであり、母乳の経口摂取によるものではないと考えられた。

  • (2)

    乳汁への移行性(外国人データ)13、14)

    ベドリズマブ300mgの投与を受けた授乳中の炎症性腸疾患(IBD)患者を対象とした前向き観察研究において、乳汁を採取した5 例全例から乳汁中にベドリズマブが検出されたものの、その濃度は480ng/mL 未満であり、本剤投与後の血清中濃度の約1/100であることが報告されている13)
    ベドリズマブ300mgの投与を受けた授乳中のIBD患者5 例における乳汁中のベドリズマブ濃度は0.196 ~0.318μg/mLの範囲であり、最高濃度である0.318μg/mLは血清中濃度の1% 未満であった。最高濃度である0.318μg/mLの母乳を乳児が1日あたり150mL/kg 摂取した場合、乳児の1日あたりの本剤曝露は0.048mg/kgと推定される。当該文献では、本剤の乳汁中濃度は最高でも母体の血清中濃度の1%未満であり、本剤は乳汁中に低濃度で移行すると結論づけられた14)

  • (3)

    脳脊髄液への移行性(外国人データ)15)

    外国人の健康成人(14例)を対象にベドリズマブ450mgを単回静脈内点滴投与したとき、5週目に採取した脳脊髄液中にベドリズマブは検出されなかった(定量下限値: 0.125μg/mL)。

3.排泄

  • (1)

    消失プロファイル(外国人データ)16)

    外国人の健康成人を対象にベドリズマブ0.2 ~ 10.0mg/kg 及び300 ~ 750mgを単回静脈内点滴投与したとき、血清中ベドリズマブ濃度は、点滴投与終了時又はその付近でCmaxに到達し、約1 ~ 10μg/mLに低下するまで2 相性の消失を示した後、それ以降は非線形のより速やかな消失プロファイルを示した。

    ※ 0.2mg/kg(4 例)、0.5mg/kg(4 例)、2.0mg/kg(7 例)、6.0mg/kg(6 例)、10.0mg/kg(7 例)、300mg(10 例)、450mg(13 例)、600mg(24 例)、750mg(64 例)

  • (2)

    消失経路

    ベドリズマブはヒト化IgG1モノクローナル抗体であることから、内因性の免疫グロブリンの消失経路と同じと推察される。

    注意
    【効能・効果】(抜粋)
    通常、成人にはベドリズマブ(遺伝子組換え)として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。
    【使用上の注意】(抜粋)
    6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
    (2)授乳中の女性には、治療上の母親への有益性と哺乳中の児への潜在的な危険性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。[ヒトで乳汁中への本剤の移行が報告されている。本剤の哺乳中の児への影響は不明である。]

警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。