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8 ）ベドリズマブのクローン病患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験（導入検証）成績（社内資料、承認審査時評価資料）
9 ) Sands BE, et al.: Gastroenterology 2014; 147（3）: 618-627.
本試験はMillennium Pharmaceuticals, Inc.（The Takeda Oncology Company）が実施した。
本論文の著者のうち5名は同社の社員である。
Last Update:2019.05
＜二重盲検比較試験＞
| 目的 | 中等症又は重症のクローン病患者を対象にベドリズマブの導入療法における有効性、安全性を検討する。 |
|---|---|
| 試験デザイン | 多施設共同、無作為割付、二重盲検、プラセボ対照試験 |
| 試験の種類 | 海外第Ⅲ相 導入検証試験 |
| 対象 | 中等症又は重症のクローン病患者で、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬〔アザチオプリン（AZA）、6-メルカプトプリン（6-MP）注1）又はメトトレキサート（MTX）注1）〕又は抗腫瘍壊死因子α（TNFα）抗体のうち、少なくとも1剤について治療失敗歴を有する者注2） |
| 例数 | 416例 |
| 主な選択基準 |
等 |
| 主な除外基準 |
等 |
| 投与方法・ 投与量及び 投与期間 |
被験者をプラセボ群又はベドリズマブ300mg群に1：1の割合で無作為割付し、治験薬を二重盲検下で0、2及び6週目に静脈内点滴投与した。 |
| 主要評価項目 | 抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における6週目寛解率注3) | |
|---|---|---|
| 副次評価項目 | 被験者全体における6週目寛解率注3）、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者及び被験者全体における10週目寛解率注3）、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者及び被験者全体における持続寛解率注4）、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における6週目CDAI-100改善率注5） | |
| 探索的評価項目 | 抗TNFα抗体治療歴なしの被験者における6週目／ 10週目寛解率注3）、6週目CDAI100改善率注5）、被験者全体における6週目CDAI-100改善率注5）、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者及び被験者全体における10週目CDAI-100改善率注5）、ベースラインのCRP値別の6週目寛解率注3）、6週目／10週目のCRP値のベースラインからの変化量、CDAIスコアのベースラインからの変化量の推移、CDAIスコアとHBIスコアとの相関関係 等 | |
| 安全性 | 有害事象、重篤な有害事象、バイタルサイン、臨床検査成績（血液学的検査、血液生化学検査、血液凝固系検査及び尿検査）、免疫原性（AVA）及び心電図 | |
| 解析計画 | (1) 主要評価項目の解析 「ITT解析対象集団」注6）を対象として、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における6週目寛解率について、CMH検定を用いて層別因子（経口副腎皮質ステロイド併用の有無及び免疫調節薬併用の有無）で調整を行い、p値、投与群間差及びその両側95%CIを算出した。 (2) 副次評価項目の解析被験者全体における寛解率及び持続寛解率について、CMH検定を用いて層別因子（抗TNFα抗体治療失敗歴の有無、経口副腎皮質ステロイド併用の有無及び免疫調節薬併用の有無）で調整を行い、p値、投与群間差及びその両側95%CIを算出した。抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における寛解率、持続寛解率及びCDAI-100改善率については、CMH検定を用いて層別因子（経口副腎皮質ステロイド併用の有無及び免疫調節薬併用の有無）で調整を行い、p値、投与群間差及びその両側95%CIを算出した。被験者全体における6週目寛解率についての検定は、主要評価項目が有意の場合にのみ実施することとした。抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者及び被験者全体における10週目寛解率についての検定は、被験者全体における6週目寛解率が有意 な場合のみ実施することとした。残りの副次評価項目についても、解析順序が1つ前の副次評価項目が有意な場合にのみ検定することとした。また、10週目寛解率及び持続寛解率の抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者及び被験者全体における検定には、Hochberg法を適用した。 |
|
| 項目 | カテゴリ | 抗TNFα抗体治療失敗歴ありの 被験者 |
全体 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| プラセボ n=157 |
ベドリズマブ n=158 |
合計 n=315 |
プラセボ n=207 |
ベドリズマブ n=209 |
合計 n=416 |
||
| 性別 [例数(%)] |
男性 | 62(39) | 68(43) | 130(41) | 89(43) | 91(44) | 180(43) |
| 女性 | 95(61) | 90(57) | 185(59) | 118(57) | 118(56) | 236(57) | |
| 人種 [例数(%)] |
白人 | 142(90) | 143(91) | 285(90) | 186(90) | 188(90) | 374(90) |
| 黒人 | 5(3) | 4(3) | 9(3) | 5(2) | 4(2) | 9(2) | |
| アジア人 | 3(2) | 5(3) | 8(3) | 9(4) | 9(4) | 18(4) | |
| その他 | 7(4) | 5(3) | 12(4) | 7(3) | 6(3) | 13(3) | |
| 報告なし | 0 | 1(<1) | 1(<1) | 0 | 2(<1) | 2(<1) | |
| 民族 [例数(%)] |
ヒスパニック 又はラテン系 |
2(1) | 3(2) | 5(2) | 4(2) | 4(2) | 8(2) |
| 非ヒスパニック 又は非ラテン系 |
152(97) | 154(97) | 306(97) | 199(96) | 204(98) | 403(97) | |
| 報告なし | 3(2) | 1(<1) | 4(1) | 4(2) | 1(<1) | 5(1) | |
| 年齢(歳) | 平均値(標準偏差) | 38.4 (13.81) |
38.7 (12.15) |
38.6 (12.98) |
37.1 (13.15) |
38.6 (12.14) |
37.9 (12.66) |
| 年齢(歳) [例数(%)] |
<35 | 72(46) | 64(41) | 136(43) | 105(51) | 88(42) | 193(46) |
| ≧35 | 85(54) | 94(59) | 179(57) | 102(49) | 121(58) | 223(54) | |
| <65 | 152(97) | 155(98) | 307(97) | 202(98) | 206(99) | 408(98) | |
| ≧65 | 5(3) | 3(2) | 8(3) | 5(2) | 3(1) | 8(2) | |
| BMI(kg/㎡) | 平均値(標準偏差) | 24.8 (6.32) |
24.1 (5.38) |
24.5 (5.87) |
24.6 (6.13) |
24.0 (5.13) |
24.3 (5.65) |
| 地域 [例数(%)] |
北米 | 90(57) | 84(53) | 174(55) | 95(46) | 102(49) | 197(47) |
| 西／北ヨーロッパ | 32(20) | 33(21) | 65(21) | 37(18) | 38(18) | 75(18) | |
| 中央ヨーロッパ | 17(11) | 20(13) | 37(12) | 46(22) | 41(20) | 87(21) | |
| 東ヨーロッパ | 14(9) | 10(6) | 24(8) | 15(7) | 10(5) | 25(6) | |
| アジア／オーストラリア／アフリカ | 4(3) | 11(7) | 15(5) | 14(7) | 18(9) | 32(8) | |
| クローン病の 罹病期間(年)2) |
平均値(標準偏差) | 11.5 (8.09) |
11.6 (8.64) |
11.6 (8.36) |
10.07 (7.98) |
10.6 (8.75) |
10.3 (8.37) |
| クローン病の 罹病期間(年) [例数(%)] |
<1 | 1(<1) | 2(1) | 3(<1) | 12(6) | 11(5) | 23(6) |
| ≧1、<3 | 12(8) | 17(11) | 29(9) | 25(12) | 28(13) | 53(13) | |
| ≧3、<7 | 39(25) | 42(27) | 81(26) | 52(25) | 52(25) | 104(25) | |
| ≧7 | 105(67) | 97(61) | 202(64) | 118(57) | 118(56) | 236(57) | |
| ベースラインのCDAIスコア | 平均値(標準偏差) | 306.1 (55.43) |
316.1 (52.63) |
311.1 (54.19) |
301.3 (54.97) |
313.9 (53.17) |
307.7 (54.38) |
| ベースラインのCDAIスコア [例数(%)] |
≦330 | 107(68) | 99(63) | 206(65) | 148(71) | 132(63) | 280(67) |
| >330 | 50(32) | 59(37) | 109(35) | 59(29) | 77(37) | 136(33) | |
| ベースラインのCRP(mg/dL) | 平均値(標準偏差) | 1.88 (2.358) |
2.07 (2.470) |
1.98 (2.413) |
1.85 (2.198) |
1.90 (2.317) |
1.88 (2.256) |
| ベースラインの CRP(mg/dL) [例数(%)] |
≦0.287 | 34(22) | 31(20) | 65(21) | 41(20) | 46(22) | 87(21) |
| >0.287、≦0.5 | 16(10) | 11(7) | 27(9) | 19(9) | 14(7) | 33(8) | |
| >0.5、≦1.0 | 31(20) | 37(23) | 68(22) | 42(20) | 48(23) | 90(22) | |
| >1.0 | 76(48) | 79(50) | 155(49) | 105(51) | 101(48) | 206(50) | |
| ベースラインの便中カルプロテクチン(㎍g/g) | 例数 | 157 | 154 | 311 | 206 | 204 | 410 |
| 平均値(標準偏差) | 1,459.5 (2,475.01) |
1,249.2 (2,071.60) |
1,355.3 (2,282.93) |
1,426.5 (2,357.76) |
1,148.1 (1,878.58) |
1,288.0 (2,134.79) |
|
| ベースラインの便中カルプロテクチン(㎍g/g)[例数(%)] | ≦250 | 42(27) | 37(23) | 79(25) | 47(23) | 52(25) | 99(24) |
| >250、≦500 | 23(15) | 26(16) | 49(16) | 35(17) | 35(17) | 70(17) | |
| >500 | 92(59) | 91(58) | 183(58) | 124(60) | 117(57) | 241(58) | |
| 欠測 | 0 | 4 | 4 | 1 | 5 | 6 | |
| 疾病部位[例数(%)] | 回腸 | 20(13) | 21(13) | 41(13) | 29(14) | 33(16) | 62(15) |
| 結腸 | 40(25) | 40(25) | 80(25) | 52(25) | 48(23) | 100(24) | |
| 回腸及び結腸 | 97(62) | 97(61) | 194(62) | 126(61) | 128(61) | 254(61) | |
| その他 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| クローン病の手術歴[例数(%)] | 80(51) | 73(46) | 153(49) | 89(43) | 92(44) | 181(44) | |
| 瘻形成疾患の既往歴[例数(%)] | 67(43) | 57(36) | 124(39) | 77(37) | 71(34) | 148(36) | |
| ベースラインの排液性瘻孔 [例数(%)] |
瘻孔あり | 18(11) | 19(12) | 37(12) | 25(12) | 25(12) | 50(12) |
| 排液性瘻孔の全閉鎖 | 0 | 1(<1) | 1(<1) | 0 | 1(<1) | 1(<1) | |
| 瘻孔なし | 139(89) | 138(87) | 277(88) | 182(88) | 183(88) | 365(88) | |
| 喫煙歴 [例数(%)] |
現在も喫煙 | 47(30) | 45(28) | 92(29) | 58(28) | 65(31) | 123(30) |
| 喫煙歴なし | 77(49) | 75(47) | 152(48) | 102(49) | 93(44) | 195(47) | |
| 過去に喫煙 | 33(21) | 38(24) | 71(23) | 47(23) | 51(24) | 98(24) | |
| ベースラインの腸管外合併症 [例数(%)] |
103(66) | 85(54) | 188(60) | 130(63) | 116(56) | 246(59) | |
| 抗TNFα抗体治療歴あり(eCRF) [例数(%)] |
156(99) | 156(99) | 312(99) | 158(76) | 156(75) | 314(75) | |
| 抗TNFα抗体治療失敗歴あり(IVRS)3) [例数(%)] |
－ | － | － | 157(76) | 158(76) | 315(76) | |
| 抗TNFα抗体治療失敗あり4) [例数(%)] |
全体 | － | － | － | 156(76) | 155(75) | 311(75) |
| 効果不十分5) | － | － | － | 69(44) | 66(43) | 135(43) | |
| 効果減弱6) | － | － | － | 69(44) | 71(46) | 140(45) | |
| 不耐7) | － | － | － | 18(12) | 18(12) | 36(12) | |
| 免疫調節薬治療失敗歴があるが抗TNFα抗体治療失敗歴なし1) [例数(%)] |
全体 | － | － | － | 45(22) | 44(21) | 89(21) |
| 効果不十分5) | － | － | － | 28(62) | 33(75) | 61(69) | |
| 不耐7) | － | － | － | 17(38) | 11(25) | 28(31) | |
| 副腎皮質ステロイド治療失敗歴のみあり [例数(%)] |
全体 | － | － | － | 5(2) | 9(4) | 14(3) |
| 効果不十分5) | － | － | － | 5(100) | 8(89) | 13(93) | |
| 不耐7) | － | － | － | 0 | 1(11) | 1(7) | |
| ベースラインの治療薬[例数(%)] | 副腎皮質ステロイド8) | 85(54) | 86(54) | 171(54) | 108(52) | 110(53) | 218(52) |
| 免疫調節薬9) | 42(27) | 43(27) | 85(27) | 69(33) | 71(34) | 140(34) | |
| 副腎皮質ステロイドのみ | 61(39) | 62(39) | 123(39) | 72(35) | 73(35) | 145(35) | |
| 免疫調節薬のみ | 18(11) | 19(12) | 37(12) | 33(16) | 34(16) | 67(16) | |
| 副腎皮質ステロイド及び免疫調節薬 | 24(15) | 24(15) | 48(15) | 36(17) | 37(18) | 73(18) | |
| 副腎皮質ステロイド又は免疫調節薬の治療なし | 54(34) | 53(34) | 107(34) | 66(32) | 65(31) | 131(31) | |
治療失敗歴は、「効果不十分」>「効果減弱」>「不耐」の順に順位付けし、順位の最も高いカテゴリにのみカウントした。
主要評価項目である抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ12.1%及び15.2%であった。調整済み6週目寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は3.0%（－4.5, 10.5）であり、統計学的に有意な差は検証されなかった（p=0.4332、CMH検定）。また、本剤群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク（両側95%CI）は1.2（0.7, 2.2）であった。
副次評価項目である被験者全体における6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ12.1%及び19.1%であり、調整済み6週目寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は6.9%（0.1,13.8）であった。
副次評価項目である抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における10週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ12.1%及び26.6%であり、調整済み10週目寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は14.4%（5.7, 23.1）であった。
被験者全体における10週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ13.0%及び28.7%であり、調整済み10週目寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は15.5%（7.8, 23.3）であった。
副次評価項目である抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における持続寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ8.3%及び12.0%であり、調整済み持続寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は3.7%（－2.9, 10.3）であった。
被験者全体での持続寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ8.2%及び15.3%であり、調整済み持続寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は7.0%（0.9, 13.1）であった。
副次評価項目である抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における6週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ22.3%及び39.2%であり、調整済み6週目CDAI-100改善率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差（両側95%CI）は16.9%（6.7, 27.1）であった。
探索的評価項目である抗TNFα抗体治療歴なしの被験者における6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ12.0%及び31.4%であった。
探索的評価項目である抗TNFα抗体治療歴なしの被験者における10週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ16.0%及び35.3%であった。
探索的評価項目である抗TNFα抗体治療歴なしの被験者における6週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ24.0%及び39.2%であった。
探索的評価項目である被験者全体における6週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ22.7%及び39.2%であった。
探索的評価項目である抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における10週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ24.8%及び46.8%であった。
また、被験者全体における10週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ24.2%及び47.8%であった。
探索的評価項目であるベースラインのCRP値が0.5mg/dL超の被験者における6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ10.9%及び16.1%であった。
一方、CRP値が0.5mg/dL以下の被験者における6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ15.0%及び26.7%であった。
探索的評価項目である6週目のCRP値のベースラインからの変化量の中央値は、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者では、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ0.00及び－0.04mg/dL、被験者全体ではそれぞれ0.00及び－0.05mg/dLであった。
10週目のCRP値のベースラインからの変化量の中央値は、抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者では、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ0.03及び－0.05mg/dL、被験者全体ではそれぞれ0.02及び－0.07mg/dLであった。
探索的評価項目であるModified ITT解析対象集団※の抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者におけるCDAIスコアのベースラインからの変化量の推移は、以下のとおりであった。
探索的評価項目であるModified ITT解析対象集団※の被験者全体におけるCDAIスコアのベースラインからの変化量の推移は、以下のとおりであった。
探索的評価項目であるModified ITT解析対象集団※のうち抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者のCDAIスコアとHBIスコアの相関係数は、ベースラインで0.55、6週目で0.82、10週目で0.80であった。
※ 無作為割付され、治験薬を少なくとも1回投与された被験者のうち、対象となる評価項目についてベースラインで評価され、かつ無作為割付け後の評価が行われた被験者。
副作用の発現頻度は、被験者全体のプラセボ群及びベドリズマブ群でそれぞれ16.4%（34/207例）及び16.3%（34/209例）であった。このうち、主な副作用（いずれかの投与群で3%以上発現）は、頭痛［プラセボ群3.9%（8/207例）、ベドリズマブ群1.9%（4/209例）］であった。
また、投与中止に至った副作用は、プラセボ群で1例（クローン病1例）にみられた。重篤な副作用は、プラセボ群で1例（クローン病1例）、ベドリズマブ群で1例（胃潰瘍1例）にみられた。
警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。
