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会員限定 エンタイビオ 臨床成績 <クローン病>
海外第Ⅲ相導入・維持検証試験(海外データ)6、7)

6 ) ベドリズマブのクローン病患者を対象とした海外第Ⅲ相臨床試験成績(社内資料、承認審査時評価資料)
7 ) Sandborn WJ, et al.: N Engl J Med 2013; 369(8): 711-721.
本試験はMillennium Pharmaceuticals, Inc.(The Takeda Oncology Company)が実施した。
本論文の著者のうち7名は同社の社員である。

Last Update:2019.05

<二重盲検比較試験>

試験概要

目的 中等症又は重症のクローン病患者を対象にベドリズマブの導入療法及び維持療法における有効性、安全性を検討する。
試験デザイン 多施設共同、無作為割付、二重盲検、プラセボ対照試験
試験の種類 海外第Ⅲ相 導入・維持検証試験
対象 中等症又は重症のクローン病患者で、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬〔アザチオプリン(AZA)、6-メルカプトプリン(6-MP)注1)又はメトトレキサート(MTX)注1)〕又は抗腫瘍壊死因子α(TNFα)抗体のうち、少なくとも1剤について治療失敗歴を有する者注2)
例数 1,115例
主な選択基準
  • (1)治験薬投与開始前7日以内に中等症又は重症のクローン病(CDAIスコアが220以上、450以下※1)であることが確認され、かつ以下のいずれかに該当する者。
    • スクリーニング期間中のCRP値が0.287mg/dLを超える者。
    • 無作為割付前4ヵ月以内に実施した大腸内視鏡検査で、非吻合部潰瘍(直径0.5cm超)が3ヵ所以上にみられる者、又はクローン病に特徴的なアフタ性潰瘍が10cm以上の範囲にわたって10ヵ所以上にみられる者。
    • スクリーニング開始前4ヵ月以内にCTエンテログラフィー、MRエンテログラフィー、小腸X線造影検査又はカプセル内視鏡検査でクローン病に特徴的な潰瘍の所見(アフタでは不十分)がみられ、かつスクリーニング期間中の便中カルプロテクチンが250μg/gを超える者(狭窄前拡張を伴う過去の器質的狭窄又は小腸狭窄を有する者は除く)。
    • ※1
      • 本基準は、治験実施計画書改訂版5及び6(いずれも2009年7月6日作成)にて、「220以上、480以下」から「220以上、450以下」へと変更された。
  • (2)過去5年間に、少なくとも以下の1剤について、効果不十分、効果減弱又は不耐であった者。
    免疫調節薬※2、抗TNFα抗体※3、副腎皮質ステロイド※4(米国以外※5
    • ※2
      • AZA(1.5mg/kg以上)又は6-MP注1)(0.75mg/kg以上)を8週間投与したにもかかわらず、持続的に疾患活動性を示す徴候及び症状がみられた場合。
      • MTX注1)(1週間あたり12.5mg以上)を8週間投与したにもかかわらず、持続的に疾患活動性を示す徴候及び症状がみられた場合。
      • 少なくとも1剤の免疫調節薬で、悪心/嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査異常、リンパ球減少、TPMT遺伝子変異及び感染症等に起因する不耐がみられた場合。
    • ※3
      • 以下のいずれか1剤で、4週間の導入療法を実施したにもかかわらず、持続的に疾患活動性を示す徴候及び症状がみられた場合。
      • インフリキシマブ5mg/kgを2週間以上の間隔をあけて2回静脈内点滴投与。
      • アダリムマブ80mgを皮下投与後、2週間以上の間隔をあけて同40mgを皮下投与。
      • セルトリズマブペゴル注1)400mgを2週間以上の間隔をあけて2回皮下投与。
      • 効果を認めた後の維持療法中に症状の再燃がみられた場合(投与中止した場合の症状の再燃は該当しない)。
      • 少なくとも1剤の抗TNFα抗体で、投与時反応、脱髄疾患、うっ血性心不全、感染症等に起因する不耐がみられた場合
    • ※4
      • 導入療法として、プレドニゾン注1)30mg/日の2週間経口投与又は1週間静脈内投与に相当する治療を4週間実施したにもかかわらず、持続的に疾患活動性を示す徴候及び症状がみられた場合。
      • プレドニゾン注1)10mg/日の経口投与に相当する投与量未満への漸減を2回失敗した場合。
      • 副腎皮質ステロイドについて、クッシング症候群、骨減少症/骨粗鬆症、高血糖、不眠症、感染症等に起因する不耐がみられた場合。
    • ※5
      • 本基準は、治験実施計画書改訂版2(米国のみに適用:2008年10月28日作成)で削除され、米国では免疫調節薬又は抗TNFα抗体による治療失敗歴ありの被験者のみを対象とすることに変更された。

主な除外基準
  • (1)スクリーニング検査時に腹部膿瘍がある者。
  • (2)組み入れ前30日以内に基礎疾患治療を目的とした以下のいずれかの薬剤の投与を受けた者。
    • 本治験で許容されている製剤以外の非生物学的製剤(シクロスポリン、サリドマイド等)
    • 治験用の非生物学的製剤
    • 既承認の非生物学的製剤の治験での使用
    • アダリムマブ
  • (3)組み入れ前60日以内に以下のいずれかの薬剤の投与を受けた者。
    • インフリキシマブ
    • セルトリズマブペゴル
    • 他の治験用又は既承認の生物学的製剤(滲出型黄斑変性治療のための眼内注射等、 IBD以外の疾患に対する局所投与は除く)
  • (4)ナタリズマブ、エファリズマブ又はリツキシマブの投与歴がある者。
  • (5)治験薬投与開始前2週以内に5-ASA又は副腎皮質ステロイドの注腸剤・坐剤を使用した者。

投与方法・
投与量及び
投与期間
<導入期(0~6週目)>
・コホート1

被験者をプラセボ群又はベドリズマブ300mg群に2:3の割合で無作為割付し、治験薬を二重盲検下で0及び2週目に静脈内点滴投与した。

・コホート2

被験者全員に非盲検下でベドリズマブ300mgを0及び2週目に静脈内点滴投与した。

<維持期(6~52週目)>
・導入期(コホート1及び2)でベドリズマブ投与、かつ6週目に改善(CDAI-70改善注3))した被験者

プラセボ群(4週ごと投与)、ベドリズマブ4週ごと投与(Q4W)群又はベドリズマブ8週ごと投与(Q8W)群に1:1:1の割合で無作為割付し、治験薬を二重盲検下で静脈内点滴投与した

・導入期(コホート1及び2)でベドリズマブ投与、かつ6週目に改善(CDAI-70改善注3))がみられなかった被験者

ベドリズマブQ4W群に割付し、ベドリズマブ300mgを4週ごとに静脈内点滴投与した。

・導入期(コホート1)でプラセボの投与を受けた被験者

引き続きプラセボを投与するプラセボ継続例とし、維持療法としてプラセボを二重盲検下で4週ごとに静脈内点滴投与した。

試験デザイン

試験デザイン

  導入期 維持期
主要評価項目 6週目寛解率注4)、6週目CDAI-100改善率注5) 52週目寛解率注4)
副次評価項目 6週目のCRP値のベースラインからの変化量 52週目CDAI-100改善率注5)、52週目ステロイドフリー寛解率注6)、持続寛解率注7)
探索的評価項目 CDAIスコアのベースラインからの変化量の推移 等 52週目CDAI-100持続改善率注8)、CDAIの腸管外合併症サブスコアのベースラインからの変化量 等
安全性 有害事象、重篤な有害事象、バイタルサイン、臨床検査値(血液学的検査、血液生化学検査、血液凝固系検査及び尿検査)、免疫原性(AVA)及び心電図
解析計画 <導入期>
(1) 主要評価項目の解析

主要評価項目の解析 「導入試験のITT解析対象集団」注9)を対象として、6週目寛解率及び6週目CDAI-100改善率について、本剤群とプラセボ群の比較を行った。経口副腎皮質ステロイド併用の有無、抗TNFα抗体治療歴の有無及び/又は免疫調節薬(6-MP注1)、AZA又はMTX注1))併用の有無を層別因子としたCMH検定を行い、p値、投与群間差及びその両側95%信頼区間を算出した。また、調整済み相対リスク及びその両側95%信頼区間を算出した。有意水準は5%とした。
主要評価項目の多重比較に関して、導入期全体の第1種の過誤確率を5%に保つためにHochberg法を適用した。二つの主要評価項目について、両者ともにp≦0.05の場合に両項目とも有意言でき、一方がp>0.05で他方がp≦0.025であった場合には、後者のみが有意と宣言できることとした。両者ともに有意でなかった場合は、以降の副次評価項目の検定は行わないこととした。主要評価項目の少なくとも一方が有意であった場合に、逐次手順により副次評価項目で投与群間の比較を行うこととした。

(2) 副次評価項目の解析

主要評価項目の少なくとも一方が有意であった場合に、6週目のCRP値のベースラインからの変化量について、Wilcoxon順位和検定を行い、ベドリズマブ群とプラセボ群の比較を行った。

<維持期>
(1) 主要評価項目の解析

「維持試験のITT解析対象集団」注10)を対象に、52週目寛解率について、ベドリズマブQ4W群とプラセボ群及びベドリズマブQ8W群とプラセボ群の比較をHochberg法を適用し行った。2つの比較について、両者ともに≦0.05の場合に両者とも有意であり、一方がp>0.05で他方がp≦0.025であった場合には後者のみが有意と宣言できることとした。
主要評価項目の2つの比較について、導入期のコホート、経口副腎皮質ステロイド併用の有無、抗TNFα抗体治療歴の有無及び/又は免疫調節薬(6-MP注1)、AZA又はMTX注1))併用の有無を層別因子としたCMH検定を行った。また、背景因子別注11)のサブグループ解析を行った。

(2) 副次評価項目の解析

52週目CDAI-100改善率、52週目ステロイドフリー寛解率及び持続寛解率の投与群間差について、主要評価項目と同様の解析を行った。3つの副次評価項目について、閉手順により投与群間比較を行った。副次評価項目内のベドリズマブQ4W群とプラセボ群及びベドリズマブQ8W群とプラセボ群の比較について、Hochberg法を適用するとともに、各副次評価項目については逐次解析を行った。

  • 注 1) クローン病に対しては本邦未承認(2019年5月現在)
  • 注 2) 効果不十分、効果減弱又は不耐
  • 注 3) CDAIスコアがベースラインから70ポイント以上減少
  • 注 4) CDAIスコアが150以下
  • 注 5) CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上減少
  • 注 6) ベースライン(0週目)で経口副腎皮質ステロイドを使用していた被験者で、52週目の時点で経口副腎皮質ステロイドの使用を中止しており、かつ寛解状態
  • 注 7) 52週目を含め、規定の来院の80%以上で寛解
  • 注 8) 52週目を含め、規定の来院の80%以上でCDAI-100改善
  • 注 9) コホート1で無作為割付され、二重盲検下で治験薬を少なくとも1回投与された被験者
  • 注 10) 導入期にベドリズマブが投与され、6週目にCDAI-70改善の基準に合致して無作為割付され、二重盲検下で維持期の治験薬を少なくとも1回投与された被験者
  • 注 11) 抗TNFα抗体治療歴の有無等

注意 【用法・用量】(抜粋)

通常、成人にはベドリズマブ(遺伝子組換え)として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。

導入期

患者背景

項目 カテゴリ コホート1 コホート2 ベドリズマブ合計
n=967
合計
n=1,115
プラセボ
n=148
ベドリズマブ
n=220
ベドリズマブ
n=747
性別
[例数(%)]
男性 69(47) 105(48) 346(46) 451(47) 520(47)
女性 79(53) 115(52) 401(54) 516(53) 595(53)
人種
[例数(%)]
白人 124(84) 182(83) 689(92) 871(90) 995(89)
黒人 3(2) 3(1) 17(2) 20(2) 23(2)
アジア人 19(13) 35(16) 35(5) 70(7) 89(8)
その他 2(1) 0 6(<1) 6(<1) 8(<1)
民族
[例数(%)]
ヒスパニック
又はラテン系
5(3) 2(<1) 19(3) 21(2) 26(2)
非ヒスパニック
又は非ラテン系
139(94) 214(97) 712(95) 926(96) 1,065(96)
報告なし 4(3) 4(2) 16(2) 20(2) 24(2)
年齢(歳)1) 平均値(標準偏差) 38.6
(13.16)
36.3
(11.57)
35.6
(12.01)
35.7
(11.91)
36.1
(12.12)
年齢(歳)
[例数(%)]
<35 67(45) 111(50) 404(54) 515(53) 582(52)
≧35 81(55) 109(50) 343(46) 452(47) 533(48)
<65 142(96) 218(99) 732(98) 950(98) 1,092(98)
≧65 6(4) 2(<1) 15(2) 17(2) 23(2)
BMI(kg/㎡) 平均値(標準偏差) 23.7
(5.77)
23.1
(5.62)
24.2
(6.02)
24.0
(5.95)
23.9
(5.93)
地域
[例数(%)]
北米 50(34) 64(29) 291(39) 355(37) 405(36)
西/北ヨーロッパ 22(15) 28(13) 210(28) 238(25) 260(23)
中央ヨーロッパ 30(20) 45(20) 133(18) 178(18) 208(19)
東ヨーロッパ 17(11) 31(14) 42(6) 73(8) 90(8)
アジア/オーストラリア/アフリカ 29(20) 52(24) 71(10) 123(13) 152(14)
クローン病の
罹病期間(年)3)
平均値(標準偏差) 8.2(7.80) 9.2(8.18) 9.2(7.63) 9.2(7.76) 9.0(7.77)
クローン病の
罹病期間(年)
[例数(%)]
<1 12(8) 12(5) 45(6) 57(6) 69(6)
≧1、<3 27(18) 48(22) 126(17) 174(18) 201(18)
≧3、<7 45(30) 49(22) 191(26) 240(25) 285(26)
≧7 64(43) 111(50) 385(52) 496(51) 560(50)
ベースラインのCDAIスコア 例数 147 219 743 962 1,109
平均値(標準偏差) 324.6
(78.08)
327.3
(70.67)
322.2
(67.17)
323.4
(67.98)
323.6
(69.37)
ベースラインのCDAIスコア
[例数(%)]
≦330 81(55) 119(54) 418(56) 537(56) 618(55)
>330 66(45) 100(45) 325(44) 425(44) 491(44)
欠測 1 1 4 5 6
ベースラインのCRP(mg/dL) 例数 147 220 747 967 1,114
平均値(標準偏差) 2.36
(2.785)
2.41
(2.723)
2.04
(2.740)
2.12
(2.739)
2.15
(2.745)
ベースラインの
CRP(mg/dL)
[例数(%)]
≦0.287 20(14) 37(17) 130(17) 167(17) 187(17)
>0.287、≦0.5 14(9) 25(11) 75(10) 100(10) 114(10)
>0.5、≦1.0 28(19) 38(17) 160(21) 198(20) 226(20)
>1.0 85(57) 120(55) 382(51) 502(52) 587(53)
欠測 1 0 0 0 1
ベースラインの便中カルプロテクチン(㎍g/g) 例数 142 210 719 929 1,071
平均値(標準偏差) 1,421.2
(2,076.11)
1,839.9
(2,624.92)
1,050.1
(1,558.93)
1,228.7
(1,881.84)
1,254.2
(1,908.82)
ベースラインの便中カルプロテクチン(㎍g/g)[例数(%)] ≦250 34(23) 51(23) 201(27) 252(26) 286(26)
>250、≦500 27(18) 25(11) 112(15) 137(14) 164(15)
>500 81(55) 134(61) 406(54) 540(56) 621(56)
欠測 6 10 28 38 44
疾病部位
[例数(%)]
回腸 21(14) 37(17) 123(16) 160(17) 181(16)
結腸 43(29) 62(28) 211(28) 273(28) 316(28)
回腸及び結腸 84(57) 121(55) 413(55) 534(55) 618(55)
その他 0 0 0 0 0
クローン病の手術歴[例数(%)] 54(36) 98(45) 314(42) 412(43) 466(42)
瘻形成疾患の既往歴[例数(%)] 56(38) 90(41) 264(35) 354(37) 410(37)
ベースラインの
排液性瘻孔
[例数(%)]
瘻孔あり 23(16) 38(17) 104(14) 142(15) 165(15)
排液性瘻孔の全閉鎖 2(1) 1(<1) 8(1) 9(<1) 11(<1)
瘻孔なし 123(83) 181(82) 635(85) 816(84) 939(84)
喫煙歴
[例数(%)]
現在も喫煙 34(23) 54(25) 210(28) 264(27) 298(27)
喫煙歴なし 85(57) 120(55) 351(47) 471(49) 556(50)
過去に喫煙 29(20) 46(21) 185(25) 231(24) 260(23)
不明 0 0 1 1 1
ベースラインの腸管外合併症
[例数(%)]
107(72) 133(60) 456(61) 589(61) 696(62)
腸管外合併症の既往[例数(%)] 123(83) 177(80) 619(83) 796(82) 919(82)
抗TNFα抗体
治療歴4)
[例数(%)]
あり 72(49) 111(50) 506(68) 617(64) 689(62)
なし 76(51) 109(50) 241(32) 350(36) 426(38)
抗TNFα抗体
治療失敗あり5)
[例数(%)]
全体 70(47) 105(48) 470(63) 575(59) 645(58)
効果不十分6) 41(59) 56(53) 223(47) 279(49) 320(50)
効果減弱7) 22(31) 40(38) 189(40) 229(40) 251(39)
不耐8) 7(10) 9(9) 58(12) 67(12) 74(11)
免疫調節薬治療失敗歴があるが抗TNFα抗体治療失敗歴なし[例数(%)] 全体 50(34) 76(35) 199(27) 275(29) 325(29)
効果不十分6) 35(70) 53(70) 146(73) 199(72) 234(72)
不耐8) 15(30) 23(30) 53(27) 76(28) 91(28)
副腎皮質ステロイド治療失敗歴のみあり
[例数(%)]
全体 27(18) 36(17) 72(10) 108(11) 135(12)
効果不十分6) 23(85) 31(86) 66(92) 97(90) 120(89)
不耐8) 4(15) 5(14) 6(8) 11(10) 15(11)
ベースラインの
治療薬
[例数(%)]
副腎皮質ステロイド9) 71(48) 105(48) 394(53) 499(52) 570(51)
免疫調節薬10) 51(34) 75(34) 244(33) 319(33) 370(33)
副腎皮質ステロイドのみ 45(30) 67(30) 269(36) 336(35) 381(34)
免疫調節薬のみ 25(17) 37(17) 119(16) 156(16) 181(16)
副腎皮質ステロイド及び免疫調節薬 26(18) 38(17) 125(17) 163(17) 189(17)
副腎皮質ステロイド又は免疫調節薬の 治療なし 52(35) 78(35) 234(31) 312(32) 364(33)

治療失敗歴は、「効果不十分」>「効果減弱」>「不耐」の順に順位付けし、順位の最も高いカテゴリにのみカウントした。

  1. 1) 年齢は(1+投与開始日-生年月日)/365.25と定義した。
  2. 2) 各地域の国名は総括報告書で特定した。
  3. 3) クローン病の罹病期間は(1+投与開始日-診断日)/365.25と定義した
  4. 4) 抗TNFα抗体治療歴はIVRSで収集した。
  5. 5) 抗TNFα抗体治療失敗歴ありの例数はeCRFで治療失敗の情報が得られた被験者数を示した。10例で治療失敗のカテゴリ情報がなく、%計算の母数から除いた。
  6. 6) 抗TNFα抗体に対する「効果不十分」は特定の薬剤による導入療法にもかかわらず持続的に疾患活動性を示す場合と定義した。免疫調節薬及び副腎皮質ステロイドでは、「効果不十分」、「効果減弱」(免疫調節薬のみ)であった被験者又は組み入れ時にこれらの薬剤で治療されても依然として疾患活動性を示す被験者が含まれた。
  7. 7) 抗TNFα抗体に対する「効果減弱」は以前に臨床的ベネフィットがみられていたが維持療法で症状の再燃がみられた場合と定義した。
  8. 8)「不耐」は治療に関連した毒性がみられた場合と定義した。
  9. 9) 副腎皮質ステロイドの使用(免疫調節薬使用の有無とは無関係)。
  10. 10) 免疫調節薬の使用(副腎皮質ステロイドの有無とは無関係)。

6週目改善率(主要評価項目)

導入期の主要評価項目である6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ6.8%及び14.5%であった。調整済み6週目寛解率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差(両側95%CI)は7.8%(1.2, 14.3)であり、プラセボ群と比べて本剤群で統計学的に有意に高いことが認められた(p=0.0206、CMH検定)。また、本剤群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は、2.1(1.1, 4.2)であった。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の6週目寛解率は以下のとおりであった。

【導入期】6週目寛解率(主要評価項目)

【導入期】6週目寛解率(主要評価項目)

【導入期】6週目寛解率(主要評価項目、サブグループ解析)

【導入期】6週目寛解率(主要評価項目、サブグループ解析)

6週目CDAI-100改善率(主要評価項目)

導入期の主要評価項目である6週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ25.7%及び31.4%であった。調整済み6週目CDAI-100改善率について、本剤群のプラセボ群に対する投与群間差(両側95%CI)は5.7%(-3.6, 15.0)であり、統計学的に有意な差は認められなかった(p=0.2322、CMH検定)。また、本剤群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は1.2(0.9, 1.7)であった。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の6週目CDAI-100改善率は以下のとおりであった。

【導入期】6週目CDAI-100改善率(主要評価項目)

【導入期】6週目CDAI-100改善率(主要評価項目)

【導入期】6週目CDAI-100改善率(主要評価項目、サブグループ解析)

【導入期】6週目CDAI-100改善率(主要評価項目、サブグループ解析)

検定の多重性を調整した上で6週目寛解率において統計学的に有意な差が認められたことから
(Hochberg法)、導入期の有効性は検証された。

6週目のCRP値のベースラインからの変化量(副次評価項目)

導入期の副次評価項目である6週目のCRP値のベースラインからの変化量の平均値は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ-0.36mg/dL及び-0.29mg/dLであり、投与群間で統計学的に有意な差はみられなかった (p=0.9288、Wilcoxon順位和検定)。

【導入期】6週目のCRP値のベースラインからの変化量(副次評価項目)

【導入期】6週目のCRP値のベースラインからの変化量(副次評価項目)

CDAIスコアのベースラインからの変化量の推移(探索的評価項目)

導入期の探索的評価項目である導入試験のModified ITT解析対象集団のCDAIスコアのベースラインからの変化量の推移は、以下のとおりであった。
導入試験のITT解析対象集団のうち、対象となる評価項目についてベースライン時(0週目)に評価され、かつベースライン後の評価が少なくとも1回行われた被験者

【導入期】CDAIスコアのベースラインからの変化量の推移(探索的評価項目)

【導入期】CDAIスコアのベースラインからの変化量の推移(探索的評価項目)

維持期

患者背景

項目 カテゴリ ITT解析対象集団1)
プラセボ
n=153
ベドリズマブQ8W
n=154
性別
[例数(%)]
男性 72(47) 68(44)
女性 81(53) 86(56)
人種
[例数(%)]
白人 140(92) 136(88)
黒人 4(3) 4(3)
アジア人 9(6) 14(9)
その他 0 0
民族
[例数(%)]
ヒスパニック又はラテン系 2(1) 3(2)
非ヒスパニック又は非ラテン系 148(97) 148(96)
報告なし 3(2) 3(2)
年齢(歳)2) 平均値(標準偏差) 37.2(11.95) 35.1(12.23)
年齢(歳)
[例数(%)]
<35 73(48) 89(58)
≧35 80(52) 65(42)
<65 149(97) 151(98)
≧65 4(3) 3(2)
BMI(kg/㎡)2) 平均値(標準偏差) 24.0(5.93) 23.6(5.67)
地域3)
[例数(%)]
北米 37(24) 58(38)
西/北ヨーロッパ 54(35) 30(19)
中央ヨーロッパ 35(23) 31(20)
東ヨーロッパ 9(6) 13(8)
アジア/オーストラリア/アフリカ 18(12) 22(14)
クローン病の
罹病期間(年)4)
平均値(標準偏差) 9.6(8.85) 8.4(7.28)
クローン病の
罹病期間(年)4)
[例数(%)]
<1 12(8) 11(7)
≧1、<3 27(18) 32(21)
≧3、<7 37(24) 39(25)
≧7 77(50) 72(47)
ベースラインの
CDAIスコア
例数 153 153
平均値(標準偏差) 325.2(65.58) 325.5(68.76)
ベースラインの
CDAIスコア
[例数(%)]
≦330 86(56) 78(51)
>330 67(44) 75(49)
欠測 0 1
ベースラインの
CRP(mg/dL)
例数 153 154
平均値(標準偏差) 1.72(2.186) 1.79(2.947)
ベースラインのCRP(mg/dL)
[例数(%)]
≦0.287 24(16) 35(23)
>0.287、≦0.5 23(15) 15(10)
>0.5、≦1.0 32(21) 39(25)
>1.0 74(48) 65(42)
欠測 0 0
ベースラインの便中カルプロテクチン(㎍g/g) 例数 150 148
平均値(標準偏差) 1,142.5(1,429.34) 1,044.6(1,502.03)
ベースラインの
便中カルプロテクチン
(㎍g/g)
[例数(%)]
≦250 38(25) 48(31)
>250、≦500 30(20) 22(14)
>500 82(54) 78(51)
欠測 3 6
疾病部位
[例数(%)]
回腸 19(12) 29(19)
結腸 43(28) 27(18)
回腸及び結腸 91(59) 98(64)
その他 0 0
クローン病の手術歴[例数(%)] 57(37) 57(37)
瘻形成疾患の既往歴[例数(%)] 57(37) 47(31)
ベースラインの
排液性瘻孔
[例数(%)]
瘻孔あり 18(12) 17(11)
排液性瘻孔の全閉鎖 2(1) 1(≦1)
瘻孔なし 133(87) 136(88)
喫煙歴
[例数(%)]
現在も喫煙 48(31) 48(31)
喫煙歴なし 64(42) 74(48)
過去に喫煙 41(27) 31(20)
不明 0 1
ベースラインの腸管外合併症[例数(%)] 95(62) 87(56)
腸管外合併症の既往歴[例数(%)] 125(82) 124(81)
抗TNFα抗体治療歴5)
[例数(%)]
あり 82(54) 88(57)
なし 71(46) 66(43)
抗TNFα抗体
治療失敗歴あり6)
[例数(%)]
全体 78(51) 82(55)
効果不十分7) 35(45) 37(45)
効果減弱8) 29(37) 35(43)
不耐9) 14(18) 10(12)
免疫調節薬治療失敗歴が
あるが抗TNFα抗体
治療失敗歴なし
[例数(%)]
全体 49(32) 48(32)
効果不十分7) 34(69) 29(60)
不耐9) 15(31) 19(40)
副腎皮質ステロイド
治療失敗歴のみあり
[例数(%)]
全体 25(16) 20(13)
効果不十分7) 22(88) 19(95)
不耐9) 3(12) 1(5)
ベースラインの治療薬
[例数(%)]
副腎皮質ステロイド10) 82(54) 82(53)
免疫調節薬11) 49(32) 50(32)
副腎皮質ステロイドのみ 56(37) 59(38)
免疫調節薬のみ 56(37) 59(38)
副腎皮質ステロイド及び免疫調節薬 26(17) 23(15)
副腎皮質ステロイド又は免疫調節薬の治療なし 48(31) 45(29)

各項目の結果はベースライン(0週目)値
治療失敗歴は、「効果不十分」>「効果減弱」>「不耐」の順に順位付けし、順位の最も高いカテゴリにのみカウントした。

  1. 1)「維持試験のITT解析対象集団」には、導入期に本剤が投与され、6週目にCDAI-70改善がみられ、無作為割付された被験者が含まれた。
  2. 2) 年齢は(1+投与開始日-生年月日)/365.25と定義した。
  3. 3) 各地域の国は総括報告書で特定した。
  4. 4) クローン病の罹病期間は(1+投与開始日-診断日)/365.25と定義した。
  5. 5) 抗TNFα抗体治療歴はIVRSで収集した。
  6. 6) 抗TNFα抗体治療失敗歴ありの例数はeCRFで治療失敗の情報が得られた被験者数を示した。10例で治療失敗のカテゴリ情報がなく、%計算の母数から除いた。
  7. 7) 抗TNFα抗体に対する「効果不十分」は特定の薬剤による導入療法にもかかわらず持続的に疾患活動性を示す場合と定義した。免疫調節薬及び副腎皮質ステロイドでは、「効果不十分」、「効果減弱」(免疫調節薬のみ)であった被験者又は組み入れ時にこれらの薬剤で治療されても依然として疾患活動性を示す被験者が含まれた。
  8. 8) 抗TNFα抗体に対する「効果減弱」は以前に臨床的ベネフィットがみられていたが維持療法で症状の再燃がみられた場合と定義した。
  9. 9) 「不耐」は治療に関連した毒性がみられた場合と定義した。
  10. 10) 副腎皮質ステロイドの使用(免疫調節薬使用の有無とは無関係)。
  11. 11) 免疫調節薬の使用(副腎皮質ステロイドの有無とは無関係)。

注意 【用法・用量】(抜粋)

通常、成人にはベドリズマブ(遺伝子組換え)として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。

※維持期におけるベドリズマブ4週ごとの投与(Q4W)は本邦の承認外の用法及び用量のため、削除しています。

52週目寛解率(主要評価項目)

維持期の主要評価項目である52週目寛解率は、プラセボ群、本剤Q8W群でそれぞれ21.6%、39.0%であった。調整済み52週目寛解率について、本剤Q8W群のプラセボ群に対する投与群間差(両側95%CI)は17.4%(7.3,27.5)であり、プラセボ群に対する優越性が検証された(p=0.0007、CMH検定)。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は1.8(1.3, 2.6)であった。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の52週目寛解率は以下のとおりで

【維持期】52週目寛解率(主要評価項目)

【維持期】52週目寛解率(主要評価項目)

【維持期】52週目寛解率(主要評価項目、サブグループ解析)

【維持期】52週目寛解率(主要評価項目、サブグループ解析)

注意 【用法・用量】(抜粋)

通常、成人にはベドリズマブ(遺伝子組換え)として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。

52週目CDAI-100改善率(副次評価項目)

維持期の副次評価項目である52週目CDAI-100改善率は、プラセボ群、本剤Q8W群でそれぞれ30.1%、43.5%であった。調整済み52週目CDAI-100改善率について、本剤Q8W群のプラセボ群に対する投与群間差 (両側95%CI)は13.4%(2.8, 24.0)であり、プラセボ群に比べて統計学的に有意に高かった(p=0.0132、CMH検定)。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は1.4(1.1, 1.9)であった。

【維持期】52週目CDAI-100改善率(副次評価項目)

【維持期】52週目CDAI-100改善率(副次評価項目)

52週目ステロイドフリー寛解率(副次評価項目)

「維持試験のITT解析対象集団」の52~54%の被験者が維持期の開始時点で副腎皮質ステロイドを使用していた。維持期の副次評価項目であるこれらの被験者における52週目ステロイドフリー寛解率は、プラセボ群、本剤Q8W群でそれぞれ15.9%、31.7%であった。調整済み52週目ステロイドフリー寛解率について、本剤Q8W群のプラセボ群に対する投与群間差(両側95%CI)は15.9%(3.0, 28.7)であり、プラセボ群に比べて統計学的に有意に高かった(p=0.0154、CMH検定)。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は2.0(1.1, 3.6)であった。

【維持期】52週目ステロイドフリー寛解率(副次評価項目)

【維持期】52週目ステロイドフリー寛解率(副次評価項目)

持続寛解率(副次評価項目)

維持期の副次評価項目である規定の来院の80%以上(52週目を含む)で寛解を達成した割合(持続寛解率)は、プラセボ群、本剤Q8W群でそれぞれ14.4%、21.4%であった。調整済み52週目持続寛解率について、本剤Q8W群のプラセボ群に対する投与群間差(両側95%CI)は7.2%(-1.5,16.0)であり、プラセボ群との間に統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.1036、CMH検定)。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は1.5(0.9,2.4)であった。

【維持期】持続寛解率(副次評価項目)

【維持期】持続寛解率(副次評価項目)

52週目CDAI-100持続改善率(探索的評価項目)

維持期の探索的評価項目である規定の来院の80%以上(52週目を含む)でCDAI-100改善を達成した割合(CDAI-100持続改善率)は、プラセボ群及び本剤Q8W群でそれぞれ21.6%、33.1%であった。調整済み52週目CDAI-100持続改善率について、本剤Q8W群のプラセボ群に対する投与群間差(両側95%CI)は11.5%(1.7, 21.3)であり、プラセボ群に比べて統計学的に有意に高かった(p=0.0209、CMH検定)。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク(両側95%CI)は1.5(1.1,2.2)であった。

【維持期】52週目CDAI-100持続改善率(探索的評価項目)

【維持期】52週目CDAI-100持続改善率(探索的評価項目)

CDAI 腸管外合併症サブスコアのベースラインからの変化量(探索的評価項目)

維持期の探索的評価項目である維持試験のModified ITT解析対象集団の各評価時点でのCDAI腸管外合併症サブスコアのベースラインからの変化量の平均値は、42週目まで投与群間で一定の傾向はみられなかったが、その後は一貫してプラセボ群に比べて本剤Q8W群で大きくなった。
※ 維持試験のITT解析対象集団のうち、対象となる評価項目についてベースライン時(0週目)に評価され、かつ6週目以降の維持期の評価が少なくとも1回行われた被験者

安全性

導入期

副作用の発現頻度は、コホート1のプラセボ群、ベドリズマブ群及びコホート2でそれぞれ20.9%(31/148例)、23.2%(51/220例)及び22.1%(165/747例)であった。このうち、主な副作用(いずれかの投与群で3%以上発現)は以下のとおりであった。

■主な副作用(いずれかの投与群で3%以上発現)

SOC
 PT
コホート1 コホート2 ベドリズマブ
合計
n=967
プラセボ
n=148
ベドリズマブ
n=220
ベドリズマブ
n=747
副作用発現例数 31(20.9) 51(23.2) 165(22.1) 216(22.3)
胃腸障害
 悪心
11(7.4)
7(4.7)
12(5.5)
5(2.3)
52(7.0)
25(3.3)
64(6.6)
30(3.1)
神経系障害
 頭痛
5(3.4)
4(2.7)
13(5.9)
9(4.1)
39(5.2)
27(3.6)
52(5.4)
36(3.7)

数字は例数、( )内は%
事象名:MedDRA/J ver. 20.0

また、投与中止に至った副作用は、コホート1のプラセボ群で1例(クローン病1例)、コホート1のベドリズマブ群で3例(痒疹が1例、浮動性めまい、湿疹及び錯感覚が1例、並びに関節痛及び発熱が1例)、コホート2で9例(浮動性めまい、疲労、頭痛、倦怠感、悪心及び錯感覚を発現した1例、悪心及び嘔吐を発現した1例、並びに口腔ヘルペス、肛門膿瘍、注入に伴う反応、肝細胞損傷、肺炎、毛包炎及びクローン病が各1例)にみられた。
重篤な副作用は、コホート1のベドリズマブ群で3例(クローン病、霧視及び腎仙痛が各1例)、コホート2で4例(肛門膿瘍、注入に伴う反応及び肺炎が各1例、クローン病、肝細損傷及び肺塞栓症が1例)にみられた。

注意 【用法・用量】(抜粋)

通常、成人にはベドリズマブ(遺伝子組換え)として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。

維持期

副作用の発現頻度は、プラセボ群、ベドリズマブQ8W群及びベドリズマブQ4W群でそれぞれ33.3%(51/153例)、40.9%(63/154例)及び40.9%(63/154例)であった。このうち、主な副作用(いずれかの投与群で3%以上発現)は以下(ITT解析対象集団)のとおりであった。
また、投与中止に至った副作用は、プラセボ群で2例(クローン病2例)、ベドリズマブQ8W群で3例(クローン病、細菌性敗血症及び末梢性浮腫が各1例)、ベドリズマブQ4W群で4例(筋骨格硬直及び錯感覚を発現した1例、並びに潜伏結核、直腸膿瘍及び多発性関節炎が各1例)にみられた。
重篤な副作用は、プラセボ群で4例(クローン病3例、医療機器関連感染及び創傷感染を発現した1例)、ベドリズマブQ8W群で5例(肛門膿瘍1例、細菌性敗血症1例、クローン病1例、末梢性浮腫1例、クローン病及び敗血症を発現した1例)、ベドリズマブQ4W群で6例(感染性下痢1例、消化管感染1例、肛門膿瘍1例、潜伏結核1例、直腸膿瘍1例、虫垂炎1例)にみられた。
副作用による死亡例は、治験期間中で2例〔ITT解析対象集団で、クローン病及び敗血症(同一被験者に発現、ベドリズマブQ8W群)が1例、非ITT解析対象集団で、敗血症性ショック(ベドリズマブQ4W群)が1例〕にみられた。
なお、ITT解析対象集団及び非ITT解析対象集団における主な副作用(いずれかの投与群で3%以上発現)は以下のとおりであった。

ITT解析対象集団及び非ITT解析対象集団における主な副作用(いずれかの投与群で3%以上発現)
-導入期及び維持期

SOC
 PT
ITT解析対象集団 非ITT解析対象集団 合計
プラセボ
n=153
ベドリズマブ
Q8W
n=154
ベドリズマブ
Q4W
n=154
プラセボ
n=148
ベドリズマブ
Q4W
n=506
ベドリズマブ
n=814
副作用発現例数 51(33.3) 63(40.9) 63(40.9) 45(30.4) 191(37.7) 317(38.9)
胃腸障害
 悪心
 クローン病
22(14.4)
7(4.6)
7(4.6)
20(13.0)
9(5.8)
4(2.6)
19(12.3)
10(6.5)
5(3.2)
18(12.2)
8(5.4)
5(3.4)
53(10.5)
19(3.8)
12(2.4)
92(11.3)
38(4.7)
21(2.6)
一般・全身障害および投与部位の状態
 疲労
 発熱
18(11.7)
 
6(3.9)
4(2.6)
11(7.1)
 
5(3.2)
2(1.3)
18(11.7)
 
5(3.2)
8(5.2)
10(6.8)
 
2(1.4)
4(2.7)
34(6.7)
 
12(2.4)
9(1.8)
63(7.7)
 
22(2.7)
19(2.3)
感染症および寄生虫症
 ウイルス性上気道感染
15(9.8)
1(0.7)
18(11.7)
2(1.3)
23(14.9)
4(2.6)
14(9.5)
2(1.4)
78(15.4)
16(3.2)
119(14.6)
22(2.7)
筋骨格系および結合組織障害
 関節痛
13(8.5)
6(3.9)
11(7.1)
4(2.6)
12(7.8)
4(2.6)
11(7.4)
4(2.7)
33(6.5)
11(2.2)
56(6.9)
19(2.3)
神経系障害
 頭痛
16(10.5)
12(7.8)
16(10.4)
6(3.9)
15(9.7)
11(7.1)
9(6.1)
6(4.1)
35(6.9)
17(3.4)
66(8.1)
34(4.2)

数字は例数、( )内は%
事象名:MedDRA/J ver. 20.0

警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。