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会員限定 エンタイビオ 臨床成績 <クローン病>
国内第Ⅲ相導入検証・維持小規模比較試験5)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等はこちらをご参照ください。

5)ベドリズマブのクローン病患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験成績(社内資料、承認審査時評価資料)

Last Update:2019.05

<二重盲検比較試験>

試験概要

目的 中等症又は重症の日本人クローン病患者の導入療法及び維持療法における、ベドリズマブ(300mg)を点滴静注したときの有効性、安全性及び薬物動態を検討する。
試験デザイン 多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験
試験の種類 国内第Ⅲ相 導入検証・維持小規模比較試験
対象 中等症又は重症のクローン病患者で、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬〔アザチオプリン(AZA)、6-メルカプトプリン(6-MP)注1)又はメトトレキサート(MTX)注1)〕又は抗腫瘍壊死因子α(TNFα)抗体のうち、少なくとも1剤について治療失敗歴を有する者注2)
例数 157例
主な選択基準
  1. (1)治験薬投与開始時のCDAIスコアが220以上、450以下であり、かつ以下のいずれかを満たす者:
  • スクリーニング検査時のCRP値が0.30mg/dLを超える者。
  • 治験薬投与開始前4ヵ月以内に、小腸又は大腸の広範囲に不整形~類円形潰瘍又は多発アフタ(10ヵ所以上)が内視鏡検査又は画像検査により確認された者。
  • 治験薬投与開始前4ヵ月以内に、小腸又は大腸の縦走潰瘍又は敷石像が、内視鏡検査又は画像検査により確認された者。
  1. (2)同意取得前5年以内に使用した前治療薬のうち、少なくとも以下の1剤について、治療失敗基準のいずれかを満たす者:
  • 副腎皮質ステロイド※1
    ステロイド抵抗例※2、ステロイド依存例※3、ステロイド不耐例※4
  • 免疫調節薬(AZA、6-MP注1)又はMTX注1))
    免疫調節薬不応例※5、免疫調節薬不耐例※4
  • 抗TNFα抗体
    抗TNFα抗体一次無効例※6、抗TNFα抗体二次無効例※7、抗TNFα抗体不耐例※4
  1. ※ 1 副腎皮質ステロイド投与量はプレドニゾロン換算量として表記(以下、同様)。
  2. ※ 2 40mg/日以上(経口又は静注)を1週間以上、又は30mg/日以上40mg/日未満(経口又は静注)を2週間以上投与したが、効果不十分であった者。
  3. ※ 3 経口又は静注のステロイド漸減中に症状が再燃し、10mg/日未満への減量が困難な者。
  4. ※ 4 副作用により投与を継続できなかった者。
  5. ※ 5 12週間以上投与したが、効果不十分であった者。
  6. ※ 6 添付文書に記載の用法用量で導入療法を実施したが、効果不十分であった者。
  7. ※ 7 効果を認めた後の計画的維持療法中に症状が再燃した者(再燃していないにもかかわらず投与中止した場合は該当しない)。

主な除外基準
  1. (1)膿瘍がある者、又はその疑いがある者。
  2. (2)ナタリズマブ、エファリズマブ又はリツキシマブの投与歴がある者。
  3. (3)治験薬投与開始前13日以内に5-ASA経口剤、プロバイオティクス、クローン病治療を目的とした抗菌薬又は30mg/日以下のステロイド経口剤を開始した者。

投与方法・
投与量及び
投与期間
<導入期(0~14週目)>

被験者をプラセボ群又はベドリズマブ300mg群に1:1の割合で無作為割付し、治験薬を0、2及び6週目に二重盲検下で静脈内点滴投与した。

<維持期(14 ~ 60週目)>
・導入期でベドリズマブ投与、かつ10週目に改善(CDAI-70改善注3))した被験者

14週目に維持期に組み入れ、プラセボ群又はベドリズマブ300mg群に1:1の割合で無作為割付し、二重盲検下で治験薬を14週目から54週目まで8週ごとに静脈内点滴投与した。

・導入期でプラセボ投与、かつ10週目に改善(CDAI-70改善)した被験者

引き続き二重盲検下でプラセボを投与するプラセボ継続例とし、14週目から54週目まで8週ごとに静脈内点滴投与した。

<非盲検コホート>

10週目非改善例は10週目に非盲検コホートへの組み入れを可とした。非盲検コホートに組み入れられた被験者は、組み入れ時を0x週目として、ベドリズマブ300mgを0x、2x、6x週目及び以降8週ごとに、最短46週間、最長94週間非盲検下で投与した。

試験デザイン

試験デザイン

  導入期 維持期
主要評価項目 10週目CDAI-100改善率注4) 60週目寛解率注5)
副次評価項目 10週目寛解率 注5)、ベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値の経時的推移 60週目CDAI-100改善率注4)、維持期持続寛解率注6)、60週目ステロイドフリー寛解率注7)
探索的評価項目 抗TNFα抗体治療歴なしの被験者及び抗TNFα抗体治療失敗注8)歴ありの被験者における10週目CDAI100改善率注4)/寛解率注5)、副腎皮質ステロイドのみの治療失敗注9)、免疫調節薬治療失敗(抗TNFα体治療失敗を除く)注10)歴ありの被験者における10週目CDAI-100改善率注4)/寛解率注5)、CDAIスコアの経時的推移 等 抗TNFα抗体治療歴なしの被験者及び抗TNFα抗体治療失敗注8)歴ありの被験者における60週目寛解率注5)、CDAIスコアに基づく寛解率の経時的推移、CDAI-100改善率の経時的推移 等
薬物動態 ベドリズマブの血清中薬物濃度
安全性 有害事象、臨床検査値(血液生化学検査、血液学的検査、尿検査)、体重、バイタルサイン、心電図
免疫原性 抗ベドリズマブ抗体、中和抗体
有意水準 導入期の10週目CDAI-100改善率、10週目寛解率: 10%(両側検定)、左記以外:5%(両側検定)
解析計画 <導入期>
(1)主要評価項目の解析

「導入期の最大の解析対象集団」注11)を対象に、10週目CDAI-100改善率について、導入期の投与群別に頻度集計を行った。抗TNFα抗体治療歴の有無により層別したうえで同様の集計を行い、抗TNFα抗体治療歴の有無を層別因子としたCMH検定を行った。導入期の主解析で10週目CDAI-100改善率の検定結果が有意であった場合に、10週目CDAI-100改善率についてベドリズマブ投与のプラセボ投与に対する優越性が検証されたとした。また、背景因子別注12)のサブグループ解析を行った。

(2)副次評価項目の解析

10週目寛解率について、「導入期の最大の解析対象集団」を対象として、導入期の主要評価項目の主解析と同様の解析を行った。導入期の主解析における10週目CDAI-100改善率の検定結果が有意であり、かつ、10週目寛解率の検定結果が有意であった場合に、10週目寛解率についてベドリズマブ投与のプラセボ投与に対する優越性が検証されたとした。

<維持期>
(1)主要評価項目の解析

「維持期の最大の解析対象集団」注13)を対象に、維持期の主要評価項目である60週目寛解率について、維持期の投与群別に頻度集計を行い、参考までにPearsonのカイ二乗検定を行った。抗TNFα抗体治療歴の有無により層別したうえで同様の頻度集計を行った。また、背景因子別注12)のサブグループ解析を行った。

(2)副次評価項目の解析

60週目CDAI-100改善率、維持期持続寛解率及び60週目ステロイドフリー寛解率について、維持期の主要評価項目の主解析と同様の解析を行った。

  • 注 1) クローン病に対しては本邦未承認(2019年5月現在)
  • 注 2) ステロイド抵抗例/依存例/不耐例、免疫調節薬不応例/不耐例、抗TNFα抗体一次無効例/二次無効例/不耐例のいずれかに該当する者
  • 注 3) CDAIスコアがベースラインから70ポイント以上減少
  • 注 4) CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上減少
  • 注 5) CDAIスコアが150以下
  • 注 6) 60週目を含め、維持期の規定の来院の80%以上で寛解
  • 注 7) 治験薬投与開始時に副腎皮質ステロイドを使用していたが、60週目の時点で副腎皮質ステロイドの使用を中止しており、かつ寛解状態
  • 注 8) 同意取得前5年以内に抗TNFα抗体による一次無効、二次無効又は不耐性のいずれかに該当した場合
  • 注 9) 同意取得前5年以内にステロイド抵抗性、ステロイド依存性又はステロイド不耐性のいずれかに該当し、かつ免疫調節薬及び抗TNFα抗体の治療失敗歴がない場合
  • 注 10) 同意取得前5年以内に免疫調節薬による不応又は不耐性のいずれかに該当し、かつ抗TNFα抗体治療失敗歴がない場合
  • 注 11) 導入期に無作為化され、導入期に治験薬を少なくとも1回以上投与された被験者
  • 注 12) 抗TNFα抗体治療歴の有無等
  • 注 13) 維持期に無作為化され、維持期に治験薬を少なくとも1回以上投与された被験者

導入期

患者背景

項目 カテゴリ プラセボ
n=78
ベドリズマブ
n=79
合計
n=157
性別
[例数(%)]
男性 52(66.7) 51(64.6) 103(65.6)
女性 26(33.3) 28(35.4) 54(34.4)
年齢(歳) 平均値(標準偏差) 32.6(10.93) 33.9(12.25) 33.3(11.60)
年齢(歳)
[例数(%)]
≦34 50(64.1) 46(58.2) 96(61.1)
35≦ 28(35.9) 33(41.8) 61(38.9)
≦64 77(98.7) 78(98.7) 155(98.7)
65≧ 1(1.3) 1(1.3) 2(1.3)
BMI(kg/㎡) 平均値(標準偏差) 19.81(2.567) 21.15(4.942) 20.48(3.989)
喫煙歴
[例数(%)]
現在も喫煙 11(14.1) 13(16.5) 24(15.3)
喫煙歴なし 42(53.8) 46(58.2) 88(56.1)
過去に喫煙 25(32.1) 20(25.3) 45(28.7)
クローン病の罹病期間(年) 平均値(標準偏差) 9.10(6.461) 8.97(6.195) 9.03(6.308)
クローン病の罹病期間(年)
[例数(%)]
<1 2(2.6) 2(2.5) 4(2.5)
1≦-<3 9(11.5) 11(13.9) 20(12.7)
≦3-<7 21(26.9) 23(29.1) 44(28.0)
7≦ 46(59.0) 43(54.4) 89(56.7)
欠測 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
ベースライン(0週目)の
CRP値(mg/dL)
中央値(Q1,Q3) 1.500
(0.820,3.680)
1.620
(0.470,3.300)
1.540
(0.710,3.560)
ベースライン(0週目)の
CRP値(mg/dL) [例数(%)]
≦0.3 8(10.3) 15(19.0) 23(14.6)
0.3<-≦0.5 2(2.6) 5(6.3) 7(4.5)
0.5<-≦1.0 20(25.6) 9(11.4) 29(18.5)
1.0<-≦1.6 12(15.4) 10(12.7) 22(14.0)
1.6< 36(46.2) 40(50.6) 76(48.4)
ベースライン(0週目)の
CDAIスコア
平均値(標準偏差) 295.0(64.81) 303.9(63.19) 299.5(63.95)
ベースライン(0週目)の
CDAIスコア [例数(%)]
≦220 5(6.4) 0(0.0) 5(3.2)
220<-≦330 50(64.1) 56(70.9) 106(67.5)
330<-≦450 21(26.9) 20(25.3) 41(26.1)
450< 2(2.6) 3(3.8) 5(3.2)
病型分類
[例数(%)]
小腸型 9(11.5) 13(16.5) 22(14.0)
大腸型 19(24.4) 11(13.9) 30(19.1)
小腸大腸型 50(64.1) 55(69.6) 105(66.9)
腸管外合併症(CDAIサブスコアによる判定) [例数(%)] あり 56(71.8) 55(69.6) 111(70.7)
なし 22(28.2) 24(30.4) 46(29.3)
腸管外合併症(合併症CRFによる判定) [例数(%)] あり 26(33.3) 37(46.8) 63(40.1)
なし 52(66.7) 42(53.2) 94(59.9)
クローン病に関する手術歴 あり 30(38.5) 24(30.4) 54(34.4)
なし 48(61.5) 55(69.6) 103(65.6)
同意取得から過去1年間の瘻孔の既往歴又は合併症の有無 あり 20(25.6) 11(13.9) 31(19.7)
なし 58(74.4) 68(86.1) 126(80.3)
瘻孔に関連する合併症の有無 あり 12(15.4) 7(8.9) 19(12.1)
なし 66(84.6) 72(91.1) 138(87.9)
抗TNFα抗体治療歴
[例数(%)]
あり 62(79.5) 61(77.2) 123(78.3)
なし 16(20.5) 18(22.8) 34(21.7)
抗TNFα抗体治療失敗歴あり1)
[例数(%)]
全体 61(78.2) 60(75.9) 121(77.1)
一次無効2) 10(16.4) 14(23.3) 24(19.8)
二次無効2) 46(75.4) 45(75.0) 91(75.2)
不耐性2) 5(8.2) 1(1.7) 6(5.0)
免疫調節薬治療失敗歴あり1)
[例数(%)]
全体 40(51.3) 39(49.4) 79(50.3)
不応3) 29(72.5) 28(71.8) 57(72.2)
不耐性3) 11(27.5) 11(28.2) 22(27.8)
副腎皮質ステロイド
治療失敗歴あり1)
[例数(%)]
全体 25(32.1) 22(27.8) 47(29.9)
抵抗性4) 6(24.0) 5(22.7) 11(23.4)
依存性4) 13(52.0) 17(77.3) 30(63.8)
不耐性4) 6(24.0) 0(0.0) 6(12.8)
不応5) 19(76.0) 22(100.0) 41(87.2)
不耐性5) 6(24.0) 0(0.0) 6(12.8)
治療失敗歴(Worst Prior
Treatment Failures)
[例数(%)]
抗TNFα抗体治療失敗歴あり 61(78.2) 60(75.9) 121(77.1)
免疫調節薬治療失敗歴あり(抗TNFα抗体治療失敗歴ありを除く) 9(11.5) 12(15.2) 21(13.4)
副腎皮質ステロイドのみの治療失敗歴あり 8(10.3) 7(8.9) 15(9.6)
ベースライン(0週目)の
5-ASA併用 [例数(%)]
あり 59(75.6) 64(81.0) 123(78.3)
なし 19(24.4) 15(19.0) 34(21.7)
ベースライン(0週目)の
免疫調節薬併用 [例数(%)]
あり 42(53.8) 39(49.4) 81(51.6)
なし 36(46.2) 40(50.6) 76(48.4)
ベースライン(0週目)の副腎皮質ステロイド併用 [例数(%)] あり 18(23.1) 22(27.8) 40(25.5)
なし 60(76.9) 57(72.2) 117(74.5)
ベースライン(0週目)の経腸栄養剤併用 [例数(%)] あり 43(55.1) 38(48.1) 81(51.6)
なし 35(44.9) 41(51.9) 76(48.4)
  • 1) 治療失敗歴のある被験者の割合は各投与群の被験者数を分母として算出した。治療失敗の理由の内訳は、それぞれの治療失敗歴のある被験者数を分母として算出した。
  • 2) 抗TNFα抗体治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    抗TNFα抗体一次無効が「はい」の被験者を「一次無効」とした。抗TNFα抗体一次無効が「はい」でない被験者のうち、抗TNFα抗体二次無効が「はい」の被験者を「二次無効」とした。抗TNFα抗体一次無効が「はい」でないかつ抗TNFα抗体二次無効が「はい」でない被験者のうち、抗TNFα抗体不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 3) 免疫調節薬治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    免疫調節薬不応が「はい」の被験者を「不応」とした。免疫調節薬不応が「はい」でない被験者のうち、免疫調節薬不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 4) 副腎皮質ステロイド治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    ステロイド抵抗性が「はい」の被験者を「抵抗性」とした。ステロイド抵抗性が「はい」でない被験者のうち、ステロイド依存性が「はい」の被験者を「依存性」とした。ステロイド抵抗性が「はい」でない、かつステロイド依存性が「はい」でない被験者のうち、ステロイド不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 5) 副腎皮質ステロイド治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    ステロイド抵抗性が「はい」又はステロイド依存性が「はい」の被験者を「不応」とした。ステロイド抵抗性が「はい」でない、かつステロイド依存性が「はい」でない被験者のうち、ステロイド不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。

10週目CDAI-100改善率(主要評価項目)

導入期の主要評価項目である10週目CDAI-100改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ16.7%及び26.6%であった。10週目CDAI-100改善率の本剤群とプラセボ群との投与群間差〔両側95%信頼区間(以下、 両側95%CI)〕は9.9%(-2.863, 22.695)、調整オッズ比は1.80(0.816, 3.958)であり、統計学的に有意な差はみられなかった〔p=0.1448、有意水準10%(両側)、CMH検定〕。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の10週目CDAI-100改善率は以下のとおりであった。

【導入期】10週目CDAI-100改善率(主要評価項目)

10週目CDAI-100改善率(主要評価項目)

【導入期】10週目CDAI-100改善率(主要評価項目、サブグループ解析)

【導入期】10 週目改善率(主要評価項目、サブグループ解析)

10週目寛解率(副次評価項目)

導入期の副次評価項目である10週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ10.3%及び17.7%であった。10週目寛解率の本剤群とプラセボ群との投与群間差(両側95%CI)は7.5%(-3.316,18.246)、調整オッズ比は1.83(0.720, 4.673)であり、統計学的に有意な差はみられなかった〔p=0.1963、有意水準10%(両側)、CMH検定〕。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の10週目寛解率は以下のとおりであった。

【導入期】10週目寛解率(副次評価項目)

【導入期】10 週目寛解率(副次評価項目)

【導入期】10週目寛解率(副次評価項目、サブグループ解析)

【導入期】10週目寛解率(副次評価項目、サブグループ解析)

ベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値の経時的推移
(副次評価項目)

導入期の副次評価項目であるベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値の経時的推移は以下のとおりであった。また、10週目におけるベースラインからの変化量(中央値)はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ0.220mg/dL及び-0.295mg/dLであり、統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.1375、抗TNFα抗体治療歴の有無を層別因子としたvan Elteren検定)。

【導入期】ベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値の経時的推移
(副次評価項目)

【導入期】ベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値の経時的推移(副次評価項目)


【導入期】ベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値のベースラインからの変化量(副次評価項目)

ベースラインのCRP値が0.30mg/dLを超える被験者におけるCRP値のベースラインからの変化量(副次評価項目)

副腎皮質ステロイドのみの治療失敗、免疫調節薬治療失敗(抗TNFα抗体治療失敗を除く)
歴ありの被験者における10週目CDAI-100改善率/寛解率(探索的評価項目)

導入期の探索的評価項目である副腎皮質ステロイドのみの治療失敗歴ありの被験者における10週目CDAI-100改善例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ8例中2例、7例中5例であった。同被験者における10週目寛解例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ8例中1例、7例中4例であった。
免疫調節薬治療失敗歴ありの被験者における10週目CDAI-100改善例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ9例中2例、12例中4例であった。同被験者における10週目寛解例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ9例中1例、12例中5例であった。
症例数が10例未満の群においては、%表記を行わず症例数を記載した。

CDAIスコア(変化量)の経時的推移(探索的評価項目)

導入期の探索的評価項目であるCDAIスコアの変化量の経時的推移は、以下のとおりであった。

【導入期】CDAIスコア(変化量)の経時的推移(探索的評価項目)

【導入期】CDAIスコア(変化量)の経時的推移(探索的評価項目)

維持期

患者背景

項目 カテゴリ 維持期無作為化例 プラセボ
継続例
n=17
合計
n=41
プラセボ
n=12
ベドリズマブ
n=12
性別
[例数(%)]
男性 9(75.0) 6(50.0) 13(76.5) 28(68.3)
女性 3(25.0) 6(50.0) 4(23.5) 13(31.7)
年齢(歳) 平均値
(標準偏差)
35.2
(12.97)
36.7
(16.80)
29.8
(8.38)
33.4
(12.72)
年齢(歳)
[例数(%)]
≦34 7(58.3) 7(58.3) 13(76.5) 27(65.9)
≧35 5(41.7) 5(41.7) 4(23.5) 14(34.1)
≦64 12(100.0) 11(91.7) 17(100.0) 40(97.6)
≧65 0(0.0) 1(8.3) 0(0.0) 1(2.4)
BMI(kg/㎡) 平均値
(標準偏差)
21.93
(3.665)
22.12
(6.236)
20.01
(3.097)
21.19
(4.385)
喫煙歴
[例数(%)]
現在も喫煙 1(8.3) 0(0.0) 1(5.9) 2(4.9)
喫煙歴なし 5(41.7) 10(83.3) 9(52.9) 24(58.5)
過去に喫煙 6(50.0) 2(16.7) 7(41.2) 15(36.6)
クローン病の
罹病期間(年)
[例数(%)
平均値
(標準偏差)
7.45
(6.576)
8.98
(4.918)
7.26
(5.203)
7.82
(5.472)
<1 0(0.0) 0(0.0) 1(5.9) 1(2.4)
1≦-<3 3(25.0) 1(8.3) 4(23.5) 8(19.5)
3≦-<7 4(33.3) 3(25.0) 3(17.6) 10(24.4)
7≦ 5(41.7) 8(66.7) 9(52.9) 22(53.7)
欠測 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
ベースライン(0週目)のCRP値(mg/dL) 中央値
(Q1,Q3)
1.810
(0.375,4.015)
1.965
(0.560,3.445)
1.430
(0.860,3.120)
1.540
(0.590,3.330)
ベースライン(0週目)の
CRP値(mg/dL)
[例数(%)]
≦0.3 2(16.7) 2(16.7) 1(5.9) 5(12.2)
0.3<-≦0.5 2(16.7) 0(0.0) 1(5.9) 3(7.3)
0.5 <-≦1.0 0(0.0) 3(25.0) 4(23.5) 7(17.1)
1.0 <-<1.6 2(16.7) 0(0.0) 5(29.4) 7(17.1)
1.6 < 6(50.0) 7(58.3) 6(35.3) 19(46.3)
ベースライン(0週目)のCDAIスコア 平均値
(標準偏差)
303.3
(81.71)
319.8
(79.32)
283.1
(58.19)
299.7
(71.85)
ベースライン(0週目)のCDAIスコア[例数(%)] ≦220 0(0.0) 0(0.0) 1(5.9) 1(2.4)
220<-≦330 8(66.7) 7(58.3) 13(76.5) 28(68.3)
330<-≦450 3(25.0) 5(41.7) 2(11.8) 10(24.4)
450< 1(8.3) 0(0.0) 1(5.9) 2(4.9)
10週目のCDAIスコア 平均値
(標準偏差)
149.7
(59.91)
147.9
(89.21)
151.9
(59.62)
150.1
(67.83)
10週目のCDAIスコア[例数(%)] ≦150 6(50.0) 8(66.7) 8(47.1) 22(53.7)
150<-≦220 4(33.3) 1(8.3) 7(41.2) 12(29.3)
220<-≦330 2(16.7) 3(25.0) 2(11.8) 7(17.1)
330<-≦450 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
450< 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
病型分類
[例数(%)]
小腸型 2(16.7) 2(16.7) 4(23.5) 8(19.5)
大腸型 1(8.3) 5(41.7) 3(17.6) 9(22.0)
小腸大腸型 9(75.0) 5(41.7) 10(58.8) 24(58.5)
腸管外合併症
(CDAIサブスコアによる判定)[例数(%)]
あり 8(66.7) 6(50.0) 11(64.7) 25(61.0)
なし 4(33.3) 6(50.0) 6(35.3) 16(39.0)
腸管外合併症
(合併症CRFによる判定)[例数(%)]
あり 8(66.7) 3(25.0) 7(41.2) 18(43.9)
なし 4(33.3) 9(75.0) 10(58.8) 23(56.1)
クローン病に関する
手術歴
あり 3(25.0) 3(25.0) 6(35.3) 12(29.3)
なし 9(75.0) 9(75.0) 11(64.7) 29(70.7)
同意取得から過去1年間の瘻孔の既往歴又は合併症 あり 3(25.0) 0(0.0) 4(23.5) 7(17.1)
なし 9(75.0) 12(100.0) 13(76.5) 34(82.9)
瘻孔に関連する合併症 あり 1(8.3) 0(0.0) 2(11.8) 3(7.3)
なし 11(91.7) 12(100.0) 15(88.2) 38(92.7)
抗TNFα抗体治療歴
[例数(%)]
あり 7(58.3) 8(66.7) 13(76.5) 28(68.3)
なし 5(41.7) 4(33.3) 4(23.5) 13(31.7)
抗TNFα抗体
治療失敗歴あり1)
[例数(%)]
全体 7(58.3) 8(66.7) 13(76.5) 28(68.3)
一次無効2) 1(14.3) 3(37.5) 0(0.0) 4(14.3)
二次無効2) 6(85.7) 5(62.5) 11(84.6) 22(78.6)
不耐性2) 0(0.0) 0(0.0) 2(15.4) 2(7.1)
免疫調節薬
治療失敗歴あり1)
[例数(%)]
全体 6(50.0) 7(58.3) 6(35.3) 19(46.3)
不応3) 3(50.0) 4(57.1) 3(50.0) 10(52.6)
不耐性3) 3(50.0) 3(42.9) 3(50.0) 9(47.4)
副腎皮質ステロイド
治療失敗歴あり1)
[例数(%)]
全体 4(33.3) 4(33.3) 5(29.4) 13(31.7)
抵抗性4) 2(50.0) 0(0.0) 2(40.0) 4(30.8)
依存性4) 2(50.0) 4(100.0) 1(20.0) 7(53.8)
不耐性4) 0(0.0) 0(0.0) 2(40.0) 2(15.4)
不応5) 4(100.0) 4(100.0) 3(60.0) 11(84.6)
不耐性5) 0(0.0) 0(0.0) 2(40.0) 2(15.4)
治療失敗歴
(Worst Prior
Treatment Failures)
[例数(%)]
抗TNFα抗体治療失敗歴あり 7(58.3) 8(66.7) 13(76.5) 28(68.3)
免疫調節薬治療失敗歴あり(抗TNFα抗体治療失敗を除く) 2(16.7) 3(25.0) 2(11.8) 7(17.1)
副腎皮質ステロイドのみの治療失敗歴あり 3(25.0) 1(8.3) 2(11.8) 6(14.6)
ベースライン(0週目)の5-ASA併用[例数(%)] あり 11(91.7) 8(66.7) 12(70.6) 31(75.6)
なし 1(8.3) 4(33.3) 5(29.4) 10(24.4)
ベースライン(0週目)の
免疫調節薬併用
[例数(%)]
あり 3(25.0) 4(33.3) 9(52.9) 16(39.0)
なし 9(75.0) 8(66.7) 8(47.1) 25(61.0)
ベースライン(0週目)の
副腎皮質ステロイド併用[例数(%)]
あり 3(25.0) 5(41.7) 4(23.5) 12(29.3)
なし 9(75.0) 7(58.3) 13(76.5) 29(70.7)
ベースライン(0週目)の経腸栄養剤の併用
[例数(%)]
あり 5(41.7) 8(66.7) 12(70.6) 25(61.0)
なし 7(58.3) 4(33.3) 5(29.4) 16(39.0)
10週目CDAI-70改善[例数(%)]6) 11(91.7) 12(100.0) 17(100.0) 40(97.6)
10週目CDAI-100改善[例数(%)]6) 10(83.3) 10(83.3) 12(70.6) 32(78.0)
10週目寛解[例数(%)]6) 6(50.0) 8(66.7) 8(47.1) 22(53.7)
  • 1)治療失敗歴のある被験者の割合は各投与群の被験者数を分母として算出した。治療失敗歴ありの理由の内訳は、それぞれの治療失敗歴のある被験者数を分母として算出した。
  • 2)抗TNFα抗体治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    抗TNFα抗体一次無効が「はい」の被験者を「一次無効」とした。抗TNFα抗体一次無効が「はい」でない被験者のうち、抗TNFα抗体二次無効が「はい」の被験者を「二次無効」とした。抗TNFα抗体一次無効「はい」でないかつ抗TNFα抗体二次無効が「はい」でない被験者のうち、抗TNFα抗体不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 3)免疫調節薬治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    免疫調節薬不応が「はい」の被験者を「不応」とした。免疫調節薬不応が「はい」でない被験者のうち、免疫調節薬不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 4)副腎皮質ステロイド治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    ステロイド抵抗性が「はい」の被験者を「抵抗性」とした。ステロイド抵抗性が「はい」でない被験者のうち、ステロイド依存性が「はい」の被験者を「依存性」とした。ステロイド抵抗性が「はい」でない、かつステロイド依存性が「はい」でない被験者のうち、ステロイド不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 5)副腎皮質ステロイド治療失敗歴ありが「はい」の被験者を以下のように分類した:
    ステロイド抵抗性が「はい」又はステロイド依存性が「はい」の被験者を「不応」とした。ステロイド抵抗性が「はい」でない、かつステロイド依存性が「はい」でない被験者のうち、ステロイド不耐性が「はい」の被験者を「不耐性」とした。
  • 6)臨床検査測定機関で測定したヘマトクリット値を用いたCDAIスコアに基づく判定結果。

60週目寛解率(主要評価項目)

維持期の主要評価項目である60週目寛解率は、維持期無作為化例のプラセボ群及び本剤群でそれぞれ16.7%及び41.7%であり、本剤群とプラセボ群との投与群間差(両側95%CI)は25.0%(-9.967, 59.967)、オッズ比(両側95%CI)は3.57(0.532, 23.953)であった。なお、参考的に行った検定では本剤群とプラセボ群の間で統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.1779、Pearsonのカイ二乗検定)。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の60週目寛解率は以下のとおりであった。

【維持期】60週目寛解率(主要評価項目)

【維持期】60週目寛解率(主要評価項目)

【維持期】60週目寛解率(主要評価項目、サブグループ解析)

抗TNFα抗体治療歴なし 抗TNFα抗体治療歴あり
プラセボ群
n=5
ベドリズマブ群
n=4
プラセボ群
n=7
ベドリズマブ群
n=8
60週目寛解[例数] 2 2 0 3

症例数が10例未満の群においては、%表記を行わず症例数を記載した。

60週目CDAI-100改善率(副次評価項目)

維持期の副次評価項目である60週目CDAI-100改善率は、維持期無作為化例のプラセボ群及び本剤群でそれぞれ8.3%及び58.3%であり、本剤群とプラセボ群との投与群間差(両側95%CI)は50.0%(18.022, 81.978)、オッズ比(両側95%CI)は15.40(1.473, 160.972)であった。なお、参考的に行った検定では本剤群とプラセボ群の間で統計学的に有意な差がみられた(p=0.0094、Pearsonのカイ二乗検定)。

【維持期】60週目CDAI-100改善率(副次評価項目)

【維持期】60週目CDAI-100改善率(副次評価項目)

持続寛解率(副次評価項目)

維持期の副次評価項目である維持期の規定の来院の80%以上(60週目を含む)で寛解を達成した割合(持続寛解率)は、維持期無作為化例のプラセボ群及び本剤群でそれぞれ25.0%及び33.3%であり、本剤群とプラセボ群との投与群間差(両側95%CI)は8.3%(-27.883, 44.549)、オッズ比(両側95%CI)は1.50(0.254, 8.844)であった。なお、参考的に行った検定では本剤群とプラセボ群の間で統計学的に有意な差はみられなかった(p=0.6534、Pearsonのカイ二乗検定)。

【維持期】持続寛解率(副次評価項目)

【維持期】持続寛解率(副次評価項目)

60週目ステロイドフリー寛解率(副次評価項目)

ベースラインで副腎皮質ステロイドを併用していた被験者はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ3例及び5例であった。維持期の副次評価項目であるこれらの被験者における60週目ステロイドフリー寛解例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ3例中0例、5例中2例であった注)
注)参考的に行った検定では、ベドリズマブ群とプラセボ群の間で統計学的に有意な差はみられなかった。
(p=0.2059、Pearsonのカイ二乗検定)。

症例数が10例未満の群においては、%表記を行わず症例数を記載した。

抗TNFα抗体治療歴なしの被験者及び抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における
60週目寛解率(探索的評価項目)

維持期の探索的評価項目である抗TNFα抗体治療歴なしの被験者における60週目寛解例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ5例中2例、4例中2例であった。
抗TNFα抗体治療失敗歴ありの被験者における60週目寛解例はプラセボ群及び本剤群でそれぞれ7例中0例、8例中3例であった。
症例数が10例未満の群においては、%表記を行わず症例数を記載した。

CDAIスコアに基づく寛解率の経時的推移(探索的評価項目)

維持期の探索的評価項目である寛解率の経時的推移は、以下のとおりであった。

【維持期】CDAIスコアに基づく寛解率の経時的推移(探索的評価項目)

【維持期】CDAIスコアに基づく寛解率の経時的推移(探索的評価項目)

CDAI-100改善率の経時的推移(探索的評価項目)

維持期の探索的評価項目であるCDAI-100改善率の経時的推移は、以下のとおりであった。

【維持期】CDAI-100改善率の経時的推移(探索的評価項目)

CDAI-100改善率の経時的推移(探索的評価項目)

安全性

導入期

副作用の発現頻度は、プラセボ群、ベドリズマブ群でそれぞれ14.1%(11/78例)、12.7%(10/79例)であった。また、投与中止に至った副作用は、プラセボ群で5例(クローン病3例、肝機能異常及び四肢痛が各1例)、ベドリズマブ群で2例(嘔吐及び筋肉痛を発現した1例、腸管狭窄1例)にみられた。
重篤な副作用は、プラセボ群で4例(クローン病3例、痔瘻及び肝機能異常が各1例)、ベドリズマブ群で1例(甲状腺腺腫)にみられた。

維持期

副作用の発現頻度は、維持期無作為化例のプラセボ群、維持期無作為化例のベドリズマブ群及びプラセボ継続例でそれぞれ8.3%(1/12例)、16.7%(2/12例)、0%(0/17例)であった。
また、投与中止に至った副作用は、維持期無作為化例のベドリズマブ群で1例(腹部癒着)にみられた。
重篤な副作用は、ベドリズマブ群で1例(腹部癒着)にみられた。

非盲検コホート

副作用の発現頻度は、23.3%(31/133例)であった。このうち、主な副作用(2例以上発現)はクローン病3.0%(4/133例)、発熱2.3%(3/133例)、ウイルス性上気道感染2.3%(3/133例)、倦怠感1.5%(2/133例)、高尿酸血症1.5%(2/133例)であった。
また、投与中止に至った副作用は、クローン病が2例、並びに縦隔炎、腹部膿瘍及び発熱が各1例であった。重篤な副作用は、クローン病が3例、腹部癒着、回腸狭窄、イレウス、腸管狭窄、大腸狭窄、小腸閉塞、炎症、腹部膿瘍、縦隔炎、中耳炎、直腸周囲膿瘍、敗血症、敗血症性ショック、脱水、構音障害及び尿管結石症が各1例であった。

警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。