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2 ) ベドリズマブの海外第Ⅲ相臨床試験成績(社内資料、承認審査時評価資料)
3 ) Feagan BG, et al.: N Engl J Med 2013; 369（ 8 ）: 699-710.
本試験はMillennium Pharmaceuticals, Inc.(The Takeda Oncology Company)が実施した。
本論文の著者のうち 6 名は同社の社員である。
Last Update:2019.01
＜二重盲検比較試験＞
| 目的 | 中等症又は重症の潰瘍性大腸炎患者を対象にベドリズマブ(300mg)の導入療法及び維持療法における有効性、安全性を検討する。 |
|---|---|
| 試験デザイン | 無作為割付、二重盲検、プラセボ対照試験 |
| 試験の種類 | 海外第Ⅲ相 導入・維持検証試験 |
| 対象 | 中等症又は重症の潰瘍性大腸炎患者で、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬〔アザチオプリン(AZA)又は6-メルカプトプリン(6-MP)注1)〕又は抗腫瘍壊死因子α(TNFα)抗体のうち、少なくとも1剤について治療失敗歴を有する者注2) |
| 例数 | 895例 |
| 主な選択基準 |
等 |
| 主な除外基準 |
等 |
| 投与方法・ 投与量及び 投与期間 |
＜導入期(0～6週目)＞ ・コホート1 被験者をプラセボ群又はベドリズマブ300mg群に2:3の割合で無作為割付し、治験薬を二重盲検下で0及び2週目に静脈内点滴投与した。 ・コホート2被験者をベドリズマブ群に割付し、非盲検下でベドリズマブ300mgを0及び2週目に静脈内点滴投与した。 ＜維持期(6～52週目)＞・導入期( コホート1 及び2)でベドリズマブ投与、かつ6週目に改善注3)した被験者 プラセボ群(4週ごと投与)、ベドリズマブ4週ごと投与(Q4W)群又はベドリズマブ8週ごと投与(Q8W)群に1:1:1の割合で無作為割付し、治験薬を二重盲検下で静脈内点滴投与した。 ・導入期( コホート1 及び2)でベドリズマブ投与、かつ6週目に改善がみられなかった被験者ベドリズマブQ4W群に割付し、ベドリズマブ300mgを非盲検下で4週ごとに静脈内点滴投与した。 ・導入期( コホート1 )でプラセボの投与を受けた被験者引き続きプラセボを投与するプラセボ継続例とし、維持療法としてプラセボを二重盲検下で4週ごとに静脈内点滴投与した。 |
| 導入期 | 維持期 | |
|---|---|---|
| 主要評価項目 | 6週目改善率注3) | 52週目寛解率注4) |
| 副次評価項目 | 6週目寛解率注4)、 6週目粘膜治癒率注5) |
持続改善率注6)、52週目粘膜治癒率注5)、持続寛解率注7)、52週目ステロイドフリー寛解率注8) |
| 安全性 | 有害事象、重篤な有害事象、バイタルサイン、臨床検査値(血液学的検査、血液生化学検査、血液凝固系検査及び尿検査)、心電図及び抗ベドリズマブ抗体 | |
| 解析計画 | ＜導入期＞ (1) 主要評価項目の解析 「導入試験のITT解析対象集団」注9)を対象に、6週目改善率についてベドリズマブ群とプラセボ群の比較を行った。経口副腎皮質ステロイド併用の有無及び抗TNFα抗体治療歴の有無又は免疫調節薬(AZA又は6-MP注1))併用の有無を層別因子としたCMH検定を行った。また、背景因子別注10)のサブグループ解析を行った。 (2) 副次評価項目の解析6週目寛解率及び6週目粘膜治癒率は、「導入試験のITT解析対象集団」を対象に、主要評価項目と同様の解析を閉手順に基づいて行った。 ＜維持期＞(1) 主要評価項目の解析 「維持試験のITT解析対象集団」注11)を対象に、52週目寛解率についてベドリズマブQ4W群とプラセボ群及びベドリズマブQ8W群とプラセボ群の対比較をHochberg法を適用し行った。2つの比較について、両者ともにp≦0.05の場合は両者とも有意であり、一方がp＞0.05で他方がp≦0.025であった場合は後者のみが有意であることとした。 「維持試験のITT解析対象集団」を対象に、4つの副次評価項目(持続改善率、52週目粘膜治癒率、持続寛解率、52週目ステロイドフリー寛解率)について、主要評価項目と同様の解析を行った。各用量に対する2つの対比較について、Hochberg法を適用した。また、閉手順により解析を行い、1番目の副次評価項目は、主要評価項目において本剤群の少なくとも1つとプラセボ群の差が有意な場合のみ検定することとし、2番目以降の副次評価項目について同様に逐次解析を行った。 |
|
注意 【用法・用量】(抜粋)
通常、成人にはベドリズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。
| 項目 | カテゴリ | コホート1 | コホート2 | ベドリズマブ合計 n=746 |
合計 n=895 |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| プラセボ n=149 |
ベドリズマブ n=225 |
ベドリズマブ n=521 |
||||
| 性別 [例数(%)] |
男性 | 92(62) | 132(59) | 301(58) | 433(58) | 525(59) |
| 女性 | 57(38) | 93(41) | 220(42) | 313(42) | 370(41) | |
| 人種 [例数(%)] |
白人 | 115(77) | 183(81) | 436(84) | 619(83) | 734(82) |
| 黒人 | 2(1) | 5(2) | 5(<1) | 10(1) | 12(1) | |
| アジア人 | 32(21) | 36(16) | 67(13) | 103(14) | 135(15) | |
| その他 | 0 | 1(<1) | 13(2) | 14(2) | 14(2) | |
| 民族 [例数(%)] |
ヒスパニック 又はラテン系 |
5(3) | 10(4) | 31(6) | 41(5) | 46(5) |
| 非ヒスパニック 又は非ラテン系 |
140(94) | 211(94) | 481(92) | 692(93) | 832(93) | |
| 欠測 | 4(3) | 4(2) | 9(2) | 13(2) | 17(2) | |
| 年齢(歳) | 平均値(標準偏差) | 41.2 (12.50) |
40.1 (13.11) |
40.1 (13.27) |
40.1 (13.21) |
40.3 (13.09) |
| 年齢(歳) [例数(%)] |
<35 | 53(36) | 86(38) | 214(41) | 300(40) | 353(39) |
| ≧35 | 96(64) | 139(62) | 307(59) | 446(60) | 542(61) | |
| <65 | 142(95) | 217(96) | 503(97) | 720(97) | 862(96) | |
| ≧65 | 7(5) | 8(4) | 18(3) | 26(3) | 33(4) | |
| BMI(kg/㎡) | 例数 | 148 | 225 | 521 | 746 | 894 |
| 平均値(標準偏差) | 24.6(5.11) | 24.9(4.85) | 25.3(6.05) | 25.2(5.72) | 25.1(5.62) | |
| 地域 [例数(%)] |
北米 | 63(42) | 78(35) | 189(36) | 267(36) | 330(37) |
| 西／北ヨーロッパ | 22(15) | 40(18) | 112(21) | 152(20) | 174(19) | |
| 中央ヨーロッパ | 11(7) | 25(11) | 83(16) | 108(14) | 119(13) | |
| 東ヨーロッパ | 13(9) | 26(12) | 37(7) | 63(8) | 76(8) | |
| アジア／オーストラリア／アフリカ | 40(27) | 56(25) | 100(19) | 156(21) | 196(22) | |
| 潰瘍性大腸炎の 罹病期間(年) |
例数 | 149 | 225 | 519 | 744 | 893 |
| 平均値(標準偏差) | 7.1(7.25) | 6.1(5.08) | 7.2(6.61) | 6.8(6.20) | 6.9(6.39) | |
| 潰瘍性大腸炎の 罹病期間(年) [例数(%)] |
<1 | 13(9) | 13(6) | 38(7) | 51(7) | 64(7) |
| ≧1、<3 | 44(30) | 63(28) | 121(23) | 184(25) | 228(25) | |
| ≧3、<7 | 39(26) | 77(34) | 163(31) | 240(32) | 279(31) | |
| ≧7 | 53(36) | 72(32) | 197(38) | 269(36) | 322(36) | |
| 欠測 | 0 | 0 | 2 | 2 | 2 | |
| ベースラインの完全 Mayo スコア | 平均値(標準偏差) | 8.6(1.68) | 8.5(1.78) | 8.6(1.76) | 8.6(1.76) | 8.6(1.75) |
| ベースラインの完全 Mayo スコア [例数(%)] |
<6 | 5(3) | 6(3) | 14(3) | 20(3) | 25(3) |
| ≧6、≦8 | 70(47) | 105(47) | 249(48) | 354(47) | 424(47) | |
| ≧9、≦12 | 74(50) | 114(51) | 258(50) | 372(50) | 446(50) | |
| ベースラインの 便中カルプロテクチン(㎍/g) |
例数 | 139 | 213 | 505 | 718 | 857 |
| 平均値(標準偏差) | 2369.9 (3258.82) |
2552.2 (3800.36) |
1442.7 (1855.61) |
1771.8 (2635.91) |
1868.8 (2753.28) |
|
| ベースラインの 便中カルプロテクチン(㎍/g) [例数(%)] |
≦250 | 27(18) | 37(16) | 94(18) | 131(18) | 158(18) |
| >250、≦500 | 20(13) | 20(9) | 82(16) | 102(14) | 122(14) | |
| >500 | 92(62) | 156(69) | 329(63) | 485(65) | 577(64) | |
| 欠測 | 10 | 12 | 16 | 28 | 38 | |
| 疾病部位 [例数(%)] |
直腸S状結腸炎 | 22(15) | 25(11) | 69(13) | 94(13) | 116(13) |
| 左側大腸炎 | 59(40) | 92(41) | 188(36) | 280(38) | 339(38) | |
| 広範囲の大腸炎 | 18(12) | 25(11) | 66(13) | 91(12) | 109(12) | |
| 全大腸炎 | 50(34) | 83(37) | 198(38) | 281(38) | 331(37) | |
| 喫煙歴 [例数(%)] |
現在も喫煙 | 11(7) | 12(5) | 32(6) | 44(6) | 55(6) |
| 喫煙歴なし | 88(59) | 145(64) | 322(62) | 467(63) | 555(62) | |
| 過去に喫煙 | 50(34) | 68(30) | 167(32) | 235(32) | 285(32) | |
| 腸管外徴候の 既住 [例数(%)] |
あり | 44(30) | 74(33) | 180(35) | 254(34) | 298(33) |
| なし | 105(70) | 151(67) | 341(65) | 492(66) | 597(67) | |
| 抗TNFα抗体治療歴 [例数(%)] |
あり | 73(49) | 95(42) | 263(50) | 358(48) | 431(48) |
| なし | 76(51) | 130(58) | 258(50) | 388(52) | 464(52) | |
| 抗TNFα抗体治療 失敗歴あり1) [例数(%)] |
全体 | 63(42) | 82(36) | 222(43) | 304(41) | 367(41) |
| 効果不十分2) | 29(46) | 44(54) | 103(46) | 147(48) | 176(48) | |
| 効果減弱3) | 26(41) | 32(39) | 83(37) | 115(38) | 141(38) | |
| 不耐4) | 8(13) | 6(7) | 36(16) | 42(14) | 50(14) | |
| 免疫調節薬治療失敗歴があるが抗TNFα抗体治療失敗歴なし1) [例数(%)] |
全体 | 55(38) | 96(44) | 209(41) | 305(42) | 360(41) |
| 効果不十分2) | 40(73) | 68(71) | 144(69) | 212(70) | 252(70) | |
| 不耐4) | 15(27) | 28(29) | 65(31) | 93(30) | 108(30) | |
| 副腎皮質ステロイド治療 失敗歴のみあり1) [例数(%)] |
全体 | 25(17) | 42(19) | 78(15) | 120(16) | 145(17) |
| 効果不十分2) | 23(92) | 36(86) | 68(87) | 104(87) | 127(88) | |
| 不耐4) | 2(8) | 6(14) | 10(13) | 16(13) | 18(12) | |
| ベースラインの治療薬 [例数(%)] |
免疫調節薬5) | 44(30) | 75(33) | 189(36) | 264(35) | 308(34) |
| 副腎皮質ステロイド6) | 84(56) | 126(56) | 271(52) | 397(53) | 481(54) | |
| 免疫調節薬のみ | 18(12) | 28(12) | 113(22) | 141(19) | 159(18) | |
| 副腎皮質ステロイドのみ | 58(39) | 79(35) | 195(37) | 274(37) | 332(37) | |
| 副腎皮質ステロイド及び免疫調節薬 | 26(17) | 47(21) | 76(15) | 123(16) | 149(17) | |
治療失敗歴は、「効果不十分」＞「効果減弱」＞「不耐」の順に順位付けし、順位の最も高いカテゴリにのみカウントした。
導入期の主要評価項目である6週目改善率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ25.5%及び47.1%であった。
本剤群のプラセボ群に対する調整済み6週目改善率の投与群間差（両側95%CI）は21.7%（11.6, 31.7）であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が検証された（p＜0.0001、CMH 検定）。また、プラセボ群に対する本剤群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は1.8（1.4, 2.5）であった。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の6週目改善率は以下のとおりであった。
導入期の副次評価項目である6週目寛解率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ5.4%及び16.9%であった。
本剤群のプラセボ群に対する調整済み6週目寛解率の投与群間差（両側95%CI）は11.5%（4.7, 18.3）であり、本剤群とプラセボ群との間で有意な差がみられた（p=0.0009、CMH 検定）。また、プラセボ群に対する本剤群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は3.1（1.5, 6.6）であった。
導入期の副次評価項目である6週目粘膜治癒率は、プラセボ群及び本剤群でそれぞれ24.8% 及び40.9%であった。本剤群のプラセボ群に対する調整済み6週目粘膜治癒率の投与群間差（両側95%CI）は16.1%（6.4, 25.9）であり、本剤群とプラセボ群との間で有意な差がみられた（p=0.0012、CMH 検定）。また、プラセボ群に対する本剤群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は1.6（1.2, 2.3）であった。
| 項目 | カテゴリ | ITT解析対象集団 | |
|---|---|---|---|
| プラセボ n=126 |
ベドリズマブQ8W n=122 |
||
| 性別 [例数(%)] |
男性 | 69(55) | 70(57) |
| 女性 | 57(45) | 52(43) | |
| 人種 [例数(%)] |
白人 | 101(80) | 104(85) |
| 黒人 | 2(2) | 4(3) | |
| アジア人 | 20(16) | 13(11) | |
| その他 | 3(2) | 1(<1) | |
| 民族 [例数(%)] |
ヒスパニック又はラテン系 | 12(10) | 9(7) |
| 非ヒスパニック又は非ラテン系 | 111(88) | 112(92) | |
| 欠測 | 3(2) | 1(<1) | |
| 年齢(歳) | 平均値(標準偏差) | 40.3(13.92) | 41.0(12.85) |
| 年齢(歳) [例数(%)] |
<35 | 54(43) | 44(36) |
| ≧35 | 72(57) | 78(64) | |
| <65 | 121(96) | 117(96) | |
| ≧65 | 5(4) | 5(4) | |
| BMI(kg/㎡) | 例数 | 126 | 122 |
| 平均値(標準偏差) | 25.8(6.06) | 26.8(6.26) | |
| 地域 [例数(%)] |
北米 | 36(29) | 49(40) |
| 西／北ヨーロッパ | 20(16) | 23(19) | |
| 中央ヨーロッパ | 26(21) | 20(16) | |
| 東ヨーロッパ | 10(8) | 12(10) | |
| アジア／オーストラリア／アフリカ | 34(27) | 18(15) | |
| 潰瘍性大腸炎の 罹病期間(年) |
例数 | 126 | 122 |
| 平均値(標準偏差) | 7.8(6.88) | 6.2(4.76) | |
| 潰瘍性大腸炎の 罹病期間(年) [例数(%)] |
<1 | 4(3) | 8(7) |
| ≧1、<3 | 31(25) | 29(24) | |
| ≧3、<7 | 36(29) | 44(36) | |
| ≧7 | 55(44) | 41(34) | |
| 欠測 | 0 | 0 | |
| ベースラインの 完全 Mayo スコア |
平均値(標準偏差) | 8.4(1.75) | 8.4(1.80) |
| ベースラインの 完全 Mayo スコア [例数(%)] |
<6 | 6(5) | 5(4) |
| ≧6、≦8 | 63(50) | 62(51) | |
| ≧9、≦12 | 57(45) | 55(45) | |
| ベースラインの 便中カルプロテクチン(㎍/g) |
例数 | 122 | 117 |
| 平均値(標準偏差) | 2055.6(2935.39) | 1686.3(2609.01) | |
| ベースラインの 便中カルプロテクチン(㎍/g) [例数(%)] |
≦250 | 25(20) | 26(21) |
| >250、≦500 | 13(10) | 18(15) | |
| >500 | 84(67) | 73(60) | |
| 欠測 | 4 | 5 | |
| 疾病部位 [例数(%)] |
直腸S状結腸炎 | 9(7) | 18(15) |
| 左側大腸炎 | 53(42) | 51(42) | |
| 広範囲の大腸炎 | 17(13) | 14(11) | |
| 全大腸炎 | 47(37) | 39(32) | |
| 喫煙歴 [例数(%)] |
現在も喫煙 | 8(6) | 7(6) |
| 喫煙歴なし | 87(69) | 82(67) | |
| 過去に喫煙 | 31(25) | 33(27) | |
| 腸管外徴候の既住 [例数(%)] |
あり | 39(31) | 46(38) |
| なし | 87(69) | 76(62) | |
| 抗TNFα抗体治療歴 [例数(%)] |
あり | 47(37) | 50(41) |
| なし | 79(63) | 72(59) | |
| 抗TNFα抗体治療 失敗歴あり1) [例数(%)] |
全体 | 38(30) | 43(35) |
| 効果不十分2) | 19(50) | 16(37) | |
| 効果減弱3) | 13(34) | 16(37) | |
| 不耐4) | 6(16) | 11(26) | |
| 免疫調節薬治療失敗歴があるが抗TNFα抗体治療失敗歴なし1) [例数(%)] |
全体 | 61(49) | 56(47) |
| 効果不十分2) | 43(70) | 43(77) | |
| 不耐4) | 18(30) | 13(23) | |
| 副腎皮質ステロイド治療 失敗歴のみあり1) [例数(%)] |
全体 | 26(21) | 19(16) |
| 効果不十分2) | 21(81) | 19(100) | |
| 不耐4) | 5(19) | 0 | |
各項目の結果はベースライン(0週目)値
治療失敗歴は、「効果不十分」＞「効果減弱」＞「不耐」の順に順位付けし、順位の最も高いカテゴリにのみカウントした。
※維持期におけるベドリズマブ4週ごとの投与(Q4W)は本邦の承認用法外のため、有効性の結果は掲載しておりません。
維持期の主要評価項目である52週目寛解率は、プラセボ群、本剤Q8W群でそれぞれ15.9%、41.8%であった。
本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み52週目寛解率の投与群間差（両側95%CI）は26.1%（14.9, 37.2）であり、プラセボ群に比べて有意に高いことが検証された（p＜0.0001、CMH 検定）。また、本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み相対リスク（両側95%CI）は2.7（1.7, 4.2）であった。
また、抗TNFα抗体治療歴の有無別の52週目寛解率は以下のとおりであった。
維持期の副次評価項目である6週目と52週目の両時点で改善を達成した比率（持続改善率）は、プラセボ群、本剤Q8W 群でそれぞれ23.8%、56.6%であった。本剤Q8W 群のプラセボ群に対する調整済み持続改善率の投与群間差（両側95%CI）は32.8%（20.8, 44.7）であり、プラセボ群に比べ有意に高かった（p＜0.0001、CMH検定）。
また、プラセボ群に対する本剤Q8W 群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は2.4（1.7, 3.4）であった。
維持期の副次評価項目である52 週目粘膜治癒率は、プラセボ群、本剤Q8W群でそれぞれ19.8%、51.6%であった。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み52週目粘膜治癒率の投与群間差（両側95%CI）は32.0%（20.3, 43.8）であり、プラセボ群に比べて有意に高かった（p＜0.0001、CMH 検定）。また、プラセボ群に対する本剤Q8W 群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は2.6（1.8, 3.9）であった。
維持期の副次評価項目である6週目と52週目の両時点で寛解を達成した比率（持続寛解率）は、プラセボ群、本剤Q8W 群でそれぞれ8.7%、20.5%であった。本剤Q8W群のプラセボ群に対する調整済み持続寛解率の投与群間差（両側95%CI）は11.8%（3.1, 20.5）であり、プラセボ群に比べて有意に高かった（p=0.0079、CMH 検定）。また、プラセボ群に対する本剤Q8W群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は2.4（1.2, 4.6）であった。
「維持試験のITT 解析対象集団」の約58%の被験者が、ベースライン（0週目）に副腎皮質ステロイドを使用していた。維持期の副次評価項目であるこれらの被験者での52週目ステロイドフリー寛解率は、プラセボ群、本剤Q8W 群でそれぞれ13.9%、31.4%であった。本剤Q8W 群のプラセボ群に対する調整済み52週目ステロイドフリー寛解率の投与群間差（両側95%CI）は17.6%（3.9, 31.3）であり、プラセボ群に比べて有意に高かった（p=0.0120、CMH 検定）。また、プラセボ群に対する本剤Q8W 群の調整済み相対リスク（両側95%CI）は2.3（1.2, 4.4）であった。
注意 【用法・用量】(抜粋)
通常、成人にはベドリズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。
副作用の発現頻度は、 コホート1 のプラセボ群、ベドリズマブ群及びコホート2でそれぞれ16.8%（25/149 例）、15.6%（35/225 例）、19.6%（102/521例）であった。このうち、主な副作用（いずれかの投与群で2例以上発現）は以下のとおりであった。
■いずれかの投与群で2例以上発現した副作用－導入期
| 導入期 コホート1 ITT解析対象集団1) |
導入期 コホート22) 非盲検 |
SOC PT |
プラセボ n=149 |
ベドリズマブ n=225 |
ベドリズマブ n=521 |
ベドリズマブ合計 n=746 |
合計 n=895 |
|---|---|---|---|---|---|
| 副作用発現例数 | 25(17) | 35(16) | 102(20) | 137(18) | 162(18) |
| 神経系障害 頭痛 片頭痛 浮動性めまい 錯感覚 |
5(3) 3(2) 1(<1) 0 1(<1) |
13(6) 7(3) 1(<1) 2(<1) 0 |
26(5) 18(3) 2(<1) 2(<1) 2(<1) |
39(5) 25(3) 3(<1) 4(<1) 2(<1) |
44(5) 28(3) 4(<1) 4(<1) 3(<1) |
| 皮膚および皮下組織障害 発疹 斑状皮疹 そう痒性皮疹 脱毛症 |
6(4) 1(<1) 1(<1) 0 1(<1) |
9(4) 1(<1) 0 2(<1) 1(<1) |
20(4) 2(<1) 2(<1) 1(<1) 2(<1) |
29(4) 3(<1) 2(<1) 3(<1) 3(<1) |
35(4) 4(<1) 3(<1) 3(<1) 4(<1) |
| 感染症および寄生虫症 上気道感染 鼻咽頭炎 尿路感染 インフルエンザ |
4(3) 0 2(1) 0 0 |
6(3) 3(1) 1(<1) 0 0 |
22(4) 4(<1) 5(<1) 4(<1) 3(<1) |
28(4) 7(<1) 6(<1) 4(<1) 3(<1) |
32(4) 7(<1) 8(<1) 4(<1) 3(<1) |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 疲労 発熱 インフルエンザ様疾患 末梢性浮腫 |
2(1) 1(<1) 0 0 1(<1) |
6(3) 2(<1) 1(<1) 2(<1) 1(<1) |
19(4) 7(1) 4(<1) 3(<1) 2(<1) |
25(3) 9(1) 5(<1) 5(<1) 3(<1) |
27(3) 10(1) 5(<1) 5(<1) 4(<1) |
| 胃腸障害 悪心 嘔吐 潰瘍性大腸炎 下痢 |
11(7) 1(<1) 0 3(2) 3(2) |
7(3) 4(2) 0 0 0 |
10(2) 6(1) 3(<1) 1(<1) 0 |
17(2) 10(1) 3(<1) 1(<1) 0 |
28(3) 11(1) 3(<1) 4(<1) 3(<1) |
| 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 筋肉痛 四肢痛 |
2(1) 1(<1) 0 1(<1) |
4(2) 1(<1) 1(<1) 0 |
12(2) 4(<1) 4(<1) 2(<1) |
16(2) 5(<1) 5(<1) 2(<1) |
18(2) 6(<1) 5(<1) 3(<1) |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 口腔咽頭痛 咳嗽 |
0 0 0 |
4(2) 1(<1) 1(<1) |
7(1) 2(<1) 2(<1) |
11(1) 3(<1) 3(<1) |
11(1) 3(<1) 3(<1) |
| 臨床検査 リンパ球数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 |
1(<1) 0 0 |
1(<1) 0 0 |
9(2) 2(<1) 2(<1) |
10(1) 2(<1) 2(<1) |
11(1) 2(<1) 2(<1) |
数字は例数、( )内は%
事象名：MedDRA/J ver. 14.0
1) 導入期において二重盲検下でベドリズマブ群又はプラセボ群に無作為割付されたすべての被験者はコホート1に組み入れられた。
2) 導入期において非盲検下でベドリズマブ投与を受けたすべての被験者はコホート2に組み入れられた。
また、投与中止に至った副作用は、コホート1のプラセボ群で発現した潰瘍性大腸炎の1例、コホート2で発現したアレルギー性皮膚炎、尿路感染、腎不全の各1例、並びにそう痒症、眼瞼浮腫及び感覚鈍麻を発現した1例であった。重篤な副作用は、コホート1のプラセボ群で3例（潰瘍性大腸炎3例、脱水1例）、コホート1のベドリズマブ群で1例（頭位性回転性めまい）、コホート2で3例（潰瘍性大腸炎、尿路感染、腎不全、肺塞栓症の各1例）であった。
死亡例はコホート2で1例（冠動脈硬化症）みられたが本事象は治験薬との因果関係は「関連なし」と判断された。
副作用の発現頻度は、プラセボ群、ベドリズマブQ8W群及びベドリズマブQ4W群でそれぞれ31.7%（40/126例）、30.3%（37/122例）、29.6%（37/125例）であった。このうち、主な副作用（いずれかの投与群で2例以上発現）は以下の表（ITT解析対象集団）のとおりであった。
また、投与中止に至った副作用は、プラセボ群5例（貧血、体重減少及び発熱を発現した1例、潰瘍性大腸炎、帯状疱疹、酒さ及び肺炎が各1例）、ベドリズマブQ8W群1例（蕁麻疹）及びベドリズマブQ4W群2例（潰瘍性大腸炎及び胆汁うっ滞性肝炎が各1例）にみられた。
重篤な副作用は、プラセボ群で4例（肺炎、潰瘍性大腸炎、胸水、発熱、貧血、体重減少、静脈血栓症それぞれ1例）、ベドリズマブQ8W群で3例（下気道感染、蜂巣炎、結腸癌それぞれ1例）、ベドリズマブQ4W群で1例（頭位性回転性めまい）であった。
死亡例は、本治験終了後に2例みられた。1例は敗血症及び多臓器不全による心停止により死亡した。これらの事象と治験薬との因果関係は「関連なし」と判断された。
他の1例は転移性結腸癌により死亡した。当該事象と治験薬との因果関係は「関連あり」と判断された。
なお、ITT解析対象集団及び非ITT解析対象集団における主な副作用（いずれかの投与群で2例以上発現）は以下のとおりであった。
■ITT解析対象集団及び非ITT解析対象集団におけるいずれかの投与群で2例以上発現した副作用
－導入期及び維持期
| ITT解析対象集団 | 非ITT解析対象集団 | 合計 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SOC PT |
プラセボ n=126 |
ベドリズマブ Q8W n=122 |
ベドリズマブ Q4W n=125 |
プラセボ n=149 |
ベドリズマブ Q4W n=373 |
プラセボ n=275 |
ベドリズマブ n=620 |
| 副作用発現例数 | 40(32) | 37(30) | 37(30) | 38(26) | 126(34) | 78(28) | 200(32) |
| 感染症および寄生虫症 上気道感染✱✝ 鼻咽頭炎✱✝ 副鼻腔炎✝ 喉頭炎✱ 口腔ヘルペス✱✝ 尿路感染✱✝ 気管支炎✱ 下気道感染✱ インフルエンザ✝ 眼感染✝ 胃腸炎✝ |
19(15) 4(3) 6(5) 1(<1) 1(<1) 0 2(2) 3(2) 2(2) 1(<1) 0 0 |
18(15) 3(2) 5(4) 1(<1) 0 1(<1) 1(<1) 1(<1) 1(<1) 1(<1) 0 0 |
14(11) 3(2) 1(<1) 0 2(2) 2(2) 0 2(2) 0 0 0 0 |
6(4) 2(1) 2(1) 0 0 1(<1) 0 1(<1) 0 0 0 0 |
39(10) 11(3) 5(1) 2(<1) 0 2(<1) 5(1) 1(<1) 1(<1) 4(1) 2(<1) 2(<1) |
25(9) 6(2) 8(3) 1(<1) 1(<1) 1(<1) 2(<1) 4(1) 2(<1) 1(<1) 0 0 |
71(11) 17(3) 11(2) 3(<1) 2(<1) 5(<1) 6(<1) 4(<1) 2(<1) 5(<1) 2(<1) 2(<1) |
| 神経系障害 頭痛✱✝ 浮動性めまい✝ 感覚鈍麻✝ 片頭痛✱✝ 錯感覚✱✝ |
12(10) 7(6) 1(<1) 1(<1) 3(2) 0 |
8(7) 3(2) 0 1(<1) 0 2(2) |
11(9) 7(6) 1(<1) 1(<1) 0 0 |
9(6) 5(3) 0 0 2(1) 1(<1) |
33(9) 22(6) 6(2) 2(<1) 4(1) 2(<1) |
21(8) 12(4) 1(<1) 1(<1) 5(2) 1(<1) |
52(8) 32(5) 7(1) 4(<1) 4(<1) 4(<1) |
| 皮膚および皮下組織障害 そう痒症✝ 全身性そう痒症✱✝ そう痒性皮疹✱ 発疹✝ 湿疹✱ 脱毛症✱✝ 皮膚病変✝ 紅斑✝ 薬疹✝ ざ瘡様皮膚炎✝ |
9(7) 0 0 1(<1) 1(<1) 1(<1) 2(2) 0 0 0 1(<1) |
8(7) 0 2(2) 0 0 2(2) 1(<1) 0 1(<1) 0 0 |
11(9) 0 0 2(2) 1(<1) 1(<1) 2(2) 0 0 0 0 |
11(7) 1(<1) 0 1(<1) 1(<1) 0 1(<1) 0 0 0 2(1) |
31(8) 5(1) 3(<1) 0 3(<1) 1(<1) 3(<1) 2(<1) 2(<1) 2(<1) 1(<1) |
20(7) 1(<1) 0 2(<1) 2(<1) 1(<1) 3(1) 0 0 0 3(1) |
50(8) 5(<1) 5(<1) 2(<1) 4(<1) 4(<1) 6(<1) 2(<1) 3(<1) 2(<1) 1(<1) |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 疲労✱✝ 無力症✝ 発熱✝ 末梢性浮腫✱✝ インフルエンザ様疾患✱ 注入部位刺激感✱ |
8(6) 2(2) 0 1(<1) 1(<1) 2(2) 0 |
6(5) 0 0 0 1(<1) 4(3) 0 |
8(6) 1(<1) 0 1(<1) 2(2) 0 2(2) |
5(3) 2(1) 0 1(<1) 2(1) 0 0 |
21(6) 9(2) 2(<1) 6(2) 3(<1) 1(<1) 0 |
13(5) 4(1) 0 2(<1) 3(1) 2(<1) 0 |
35(6) 10(2) 2(<1) 7(1) 6(<1) 5(<1) 2(<1) |
| 胃腸障害 悪心✱✝ 嘔吐✝ 上腹部痛✱ 腹部膨満✝ 潰瘍性大腸炎✱✝ アフタ性口内炎✱ 胃食道逆流性疾患✱ 下痢✝ |
10(8) 5(4) 0 1(<1) 0 3(2) 0 2(2) 1(<1) |
6(5) 1(<1) 0 2(2) 0 0 2(2) 0 0 |
7(6) 3(2) 0 0 0 1(<1) 0 0 0 |
14(9) 3(2) 2(1) 0 0 4(3) 0 1(<1) 3(2) |
20(5) 9(2) 7(2) 1(<1) 2(<1) 2(<1) 0 1(<1) 0 |
24(9) 8(3) 2(<1) 1(<1) 0 7(3) 0 3(1) 4(1) |
33(5) 13(2) 7(1) 3(<1) 2(<1) 3(<1) 2(<1) 1(<1) 0 |
| 筋骨格系および結合組織障害 関節痛✱✝ 関節腫脹✝ 四肢痛✱✝ 筋骨格痛✝ 筋肉痛✝ 筋痙縮✝ 筋力低下✝ 筋骨格硬直✱✝ |
7(6) 4(3) 1(<1) 0 1(<1) 0 0 0 2(2) |
4(3) 2(2) 0 0 0 1(<1) 0 0 0 |
5(4) 2(2) 0 2(2) 0 1(<1) 0 1(<1) 0 |
2(1) 1(<1) 0 1(<1) 0 0 0 0 0 |
21(6) 6(2) 2(<1) 5(1) 2(<1) 4(1) 3(<1) 2(<1) 2(<1) |
9(3) 5(2) 1(<1) 1(<1) 1(<1) 0 0 0 2(<1) |
30(5) 10(2) 2(<1) 7(1) 2(<1) 6(<1) 3(<1) 3(<1) 2(<1) |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 口腔咽頭痛✱✝ 鼻漏✝ 呼吸困難✝ 咳嗽✝ 気管支拡張症✝ 副鼻腔うっ血✱ 肺塞栓症✝ |
3(2) 0 0 0 1(<1) 0 0 0 |
6(5) 1(<1) 0 0 1(<1) 0 2(2) 0 |
5(4) 3(2) 0 1(<1) 0 0 0 0 |
3(2) 0 0 1(<1) 1(<1) 0 0 0 |
14(4) 2(<1) 3(<1) 2(<1) 2(<1) 2(<1) 0 2(<1) |
6(2) 0 0 1(<1) 2(<1) 0 0 0 |
25(4) 6(<1) 3(<1) 3(<1) 3(<1) 2(<1) 2(<1) 2(<1) |
| 臨床検査 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加✝ 好中球数増加✝ |
2(2) 0 0 |
3(2) 1(<1) 0 |
3(2) 1(<1) 0 |
6(4) 2(1) 2(1) |
12(3) 1(<1) 0 |
8(3) 2(<1) 2(<1) |
18(3) 3(<1) 0 |
| 眼障害 眼そう痒症✝ 結膜炎✝ 霧視✝ |
2(2) 0 0 1(<1) |
5(4) 0 1(<1) 0 |
0 0 0 0 |
1(<1) 0 1(<1) 0 |
10(3) 2(<1) 2(<1) 3(<1) |
3(1) 0 1(<1) 1(<1) |
15(2) 2(<1) 3(<1) 3(<1) |
| 血液およびリンパ系障害 貧血✝ 白血球増加症✝ リンパ球減少症✱ |
5(4) 1(<1) 0 2(2) |
2(2) 1(<1) 0 1(<1) |
1(<1) 1(<1) 0 0 |
1(<1) 1(<1) 0 0 |
5(1) 2(<1) 2(<1) 0 |
6(2) 2(<1) 0 2(<1) |
8(1) 4(<1) 2(<1) 1(<1) |
| 心臓障害 心房細動✝ 動悸✝ |
0 0 0 |
1(<1) 0 0 |
0 0 0 |
1(<1) 0 0 |
6(2) 2(<1) 2(<1) |
1(<1) 0 0 |
7(1) 2(<1) 2(<1) |
| 精神障害 多幸気分✝ |
1(<1) 0 |
0 0 |
3(2) 0 |
0 0 |
4(1) 2(<1) |
1(<1) 0 |
7(1) 2(<1) |
| 血管障害 潮紅✝ |
1(<1) 0 |
0 0 |
0 0 |
1(<1) 0 |
5(1) 2(<1) |
2(<1) 0 |
5(<1) 2(<1) |
| 代謝および栄養障害 食欲減退✝ |
1(<1) 0 |
0 0 |
2(2) 0 |
2(1) 0 |
2(<1) 2(<1) |
3(1) 0 |
4(<1) 2(<1) |
| 腎および尿路障害 腎不全✝ |
1(<1) 0 |
0 0 |
0 0 |
1(<1) 0 |
2(<1) 2(<1) |
2(<1) 0 |
2(<1) 2(<1) |
数字は例数、( )内は%
事象名：MedDRA/J ver. 14.0
✱:ITT解析対象集団のいずれかの投与群で2例以上発現
✝:非ITT解析対象集団のいずれかの投与群で2例以上発現
注意 【用法・用量】(抜粋)
通常、成人にはベドリズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを点滴静注する。初回投与後、2週、6週に投与し、以降8週間隔で点滴静注する。
警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。
