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安全性薬理試験及び毒性試験

安全性薬理試験及び毒性試験

1.安全性薬理試験 19-24)

(1)中枢神経系に及ぼす影響(ラット、in vivo19)

ラットに10、30及び90mg/kgの用量でグラチラマー酢酸塩を皮下投与し、24時間後まで行動観察(Irwin法)と体温(直腸温)測定を行い、その後6日間一般状態を観察し、中枢神経系に及ぼす影響を検討した。その結果グラチラマー酢酸塩を投与したいずれの群においても異常な行動や生理的機能の異常を示唆する所見は認められなかった。

(2)心血管系に及ぼす影響 20-22)

1)hERG電流に及ぼす影響(チャイニーズハムスター、in vitro20)

チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞を用い、ホールセルパッチクランプ法によりグラチラマー酢酸塩のヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(hERG)電流に及ぼす影響を検討した。その結果、6μg/mLの濃度におけるhERG電流抑制率は6.0±4.8%(n=4)であり、当該濃度ではhERG電流に影響を及ぼさないと判断した。

2)心血管系に及ぼす影響(イヌ、in vivo21)

麻酔下雄性ビーグル犬4例にグラチラマー酢酸塩0.3、1、3及び6mg/kg(投与液量0.2mL/kg)を速度0.5mL/分で静脈内投与し、各種心血管系パラメータ及び血清酵素値を測定した。試験の結果、最高用量(6mg/kg)のグラチラマー酢酸塩投与で、4例中2例に平均動脈血圧の低下がみられた。また、いずれの用量でも、心拍数、平均冠動脈血流量、冠動脈抵抗、心電図、並びに血清中乳酸脱水素酵素(LDH)及びクレアチンホスホキナーゼ(CPK)値に生物学的な影響を及ぼす変化はみられなかった。

3)心電図への影響(サル、in vivo22)

サル(雌雄各4例)にグラチラマー酢酸塩3、10又は30mg/kg/日を52週間皮下投与し、投与開始前及び投与第13、26及び52週に心電図を記録したが、いずれの用量でも、不整脈を含め心電図への影響はみられなかった。

(3)呼吸器系に及ぼす影響 23, 24)

無麻酔雄性イヌにグラチラマー酢酸塩0.4、2、5、10又は20mg/kgを単回静脈内投与した後、呼吸数に及ぼす影響を評価した。投与0、5、15、30、45及び60分後の時点で呼吸数を測定した。1つの試験では10mg/kg(最高用量)で呼吸数の増加が引き起こされた(26回/分から36回/分)が、他の試験では20mg/kgまでの用量で呼吸数の変化はみられなかった。

hERG:Human Ether-a-go-go Related Gene
CHO:Chinese Hamster Ovary
LDH:Lactate Dehydrogenase
CPK:Creatine Phosphokinase

2.毒性試験 24-41)

(1)単回投与毒性試験 24)

雌雄ラットに400mg/kgのグラチラマー酢酸塩を単回皮下投与したときに毒性作用はみられなかった。

(2)反復投与毒性試験 25-29)

反復投与毒性試験

(3)生殖発生毒性試験 30-33)

反復投与毒性試験

(4)遺伝毒性試験 39, 40)

ネズミチフス菌株及び大腸菌株を用いる復帰突然変異試験(Ames試験)、哺乳類細胞を用いる遺伝子突然変異試験、培養ヒトリンパ球(男性及び女性供血者)を用いる2回のin vitro染色体異常試験及びマウス小核試験の各々において、グラチラマー酢酸塩による遺伝毒性は確認されなかった。

(5)がん原性試験(マウス、ラット)40, 41)

ラット及びマウスを用いて、連日皮下投与によるがん原性試験を実施した(ラット最大用量30mg/kg/日、マウス最大用量60mg/kg/日)が、グラチラマー酢酸塩に起因すると考えられる腫瘍の発生は認められず、がん原性を示さなかった。

(6)局所刺激性試験(サル、ラット)27, 29, 41)

グラチラマー酢酸塩の独立した局所刺激性試験は実施していない。しかし、グラチラマー酢酸塩の皮下投与での反復投与毒性試験において投与部位への影響を評価(一般状態、剖検時の肉眼的所見及び病理組織学的検査)した。その結果、グラチラマー酢酸塩のすべての投与用量で投与部位の変化がみられ、その変化は低用量では軽度であったが、最大耐量(サル、30mg/kg/日)では顕著であり用量制限毒性と判断された。

(7)抗原性試験 41)

モルモット及びマウスを用いた能動全身アナフィラキシー及び受動皮膚アナフィラキシー試験において、グラチラマー酢酸塩の抗原性が確認された。同試験では、グラチラマー酢酸塩投与動物の血清をレシピエント動物に皮内投与すると皮膚アナフィラキシー反応が誘発されたが、IgE関与ではなくIgG関与の反応であることが示唆された。

(8)免疫毒性試験 27, 29)

ラット及びサルを用いた慢性毒性試験において、免疫系に対する毒性の有無を確認するためのパラメータを追加し、免疫毒性について検討した。30mg/kg/日までの用量では免疫抑制作用が認められないことが確認された。また、慢性毒性試験の期間中に急性又は遅延型過敏反応の発現はみられなかった。

また、ラットを用いた26週間毒性試験(グラチラマー酢酸塩投与量:3、10及び30mg/kg/日)では、グラチラマー酢酸塩投与群で、自己免疫能の誘導又は増強を示唆する抗核抗体、抗二本鎖DNA抗体及び抗ヒストン抗体の増加はみられなかった。同じ用量域で実施したサルを用いた52週間試験では、抗一本鎖DNA抗体及び抗二本鎖DNA抗体、並びに抗ヒストン抗体の軽度の増加がみられたが、抗核抗体の増加はみられなかった。

主要文献

  • 19)グラチラマー酢酸塩の安全性薬理試験①(中枢神経系に及ぼす影響[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 20)グラチラマー酢酸塩の安全性薬理試験②(hERG 電流に及ぼす影響[CHO-K1細胞])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 21)グラチラマー酢酸塩の安全性薬理試験③(心血管系に及ぼす影響[イヌ])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 22)グラチラマー酢酸塩の安全性薬理試験④(心電図への影響[サル])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 23)グラチラマー酢酸塩の安全性薬理試験⑤(呼吸数に及ぼす影響[イヌ])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 24)グラチラマー酢酸塩の毒性試験①(単回投与毒性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 25)グラチラマー酢酸塩の毒性試験②(反復投与毒性試験[マウス])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 26)グラチラマー酢酸塩の毒性試験③(反復投与毒性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 27)グラチラマー酢酸塩の毒性試験④(反復投与毒性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 28)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑤(反復投与毒性試験[サル])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 29)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑥(反復投与毒性試験[サル])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 30)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑦(生殖発生毒性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 31)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑧(生殖発生毒性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 32)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑨(生殖発生毒性試験[ウサギ])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 33)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑩(生殖発生毒性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 34)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑪(遺伝毒性試験[ネズミチフス菌株及び大腸菌株])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 35)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑫(遺伝毒性試験[マウスリンフォーマ])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 36)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑬(遺伝毒性試験[ヒト末梢血リンパ球(男性)])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 37)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑭(遺伝毒性試験[ヒト末梢血リンパ球(女性)])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 38)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑮(遺伝毒性試験[マウス(ICR)])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 39)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑯(がん原性試験[マウス](社内資料、承認審査時評価資料)
  • 40)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑰(がん原性試験[ラット])(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 41)グラチラマー酢酸塩の毒性試験⑱(抗原性試験)(社内資料、承認審査時評価資料)