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薬効薬理

薬効薬理

1.薬理作用

(1)多発性硬化症への効果の作用機序 15)

グラチラマー酢酸塩の作用機序

 グラチラマー酢酸塩の作用機序

Lalive PH et al.: CNS Drugs 2011; 25(5): 401-414 より改変

グラチラマーが、末梢のリンパ節内の抗原提示細胞(APC:Antigen Presenting Cell(s))表面に存在する主要組織適合遺伝子複合体(MHC:Major Histocompatibility Complex)分子により提示されると、制御性T細胞、Th2細胞へと分化が誘導され、炎症に関連するT細胞(Th1、Th17)への分化が阻害される。誘導されたT細胞は中枢神経系において、抗炎症性サイトカインや脳由来神経栄養因子(BDNF:Brain Derived Neurotrophic Factor)を分泌する。

監修:
九州大学大学院医学研究院神経内科学 教授 吉良 潤一先生
九州大学大学院医学研究院神経内科学 講師 松下 拓也先生

2.臨床薬理試験

グラチラマー酢酸塩の薬効はその血中濃度に依存しないと考えられていることから、薬効や安全性を推測するための、健康被験者及びMS 患者での薬物動態を検討する臨床試験は実施していない。

3.非臨床試験

急性型実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に対するグラチラマー酢酸塩の作用 16-18)

1)EAEモデルの臨床症状に対するグラチラマー酢酸塩の作用(マウス)16)

グラチラマー酢酸塩はフロイント完全アジュバント(CFA)と混和したマウス全脊髄ホモジネート(MSCH)で感作させたEAE感受性の高い(SJL/J x BALB/C)系統のF1ハイブリッドマウス(雌)における、EAEの臨床症状の発現を抑制した。

雌性マウスにおけるグラチラマー酢酸塩の皮下投与によるEAEの抑制作用:投与スケジュールによる影響

 雌性マウスにおけるグラチラマー酢酸塩の皮下投与によるEAEの抑制作用:投与スケジュールによる影響

PBS=リン酸緩衝生理食塩液

  • ※1EAEは第0日に誘導させた。EAE誘導前、誘導当日及び誘導後にグラチラマー酢酸塩を投与(3mg皮下投与)した。
  • ※2対照値は、個々の実験で得られた値の集計値である。
  • ※30~5点の規準で評価した:0=正常、1=尾のトーヌス低下、2=後肢の不全麻痺、3=後肢の麻痺、4=四肢の麻痺、5=死亡

試験方法

EAE感受性の高い(SJL/J x BALB/C)系統のF1ハイブリッドマウスをCFAと混和したMSCHで感作したところ、EAEの重度の臨床症状及び組織学的変化を発現した。EAE誘導前、誘導当日及び誘導後にグラチラマー酢酸塩3mg を皮下投与し、EAE の臨床症状の発現を評価した。EAE スコアは、0~5点の規準で評価した。

CFA:Complete Freund's Adjuvant
MSCH:Mouse Spinal Cord Homogenate
PBS:Phosphate Buffered Saline

2)EAEモデルの組織学的病変に対するグラチラマー酢酸塩の作用(モルモット)17)

モルモットEAEに対する抑制作用のグラチラマー酢酸塩とミエリン塩基性蛋白質(MBP)との比較

 モルモットEAEに対する抑制作用のグラチラマー酢酸塩とミエリン塩基性蛋白質(MBP)との比較

  • グラチラマー酢酸塩及びMBPは生理食塩溶液として、MBP投与によるEAE誘導の1、6及び11日目に静脈内投与した。
    なお、MBPの初回投与日を1日目とする。

n.t.=検査せず

試験方法

雌雄モルモットにCFAと混和したMBPを投与しEAEを誘導した。グラチラマー酢酸塩及びMBPを生理食塩溶液としてMBP投与によるEAE誘導の1、6及び11日目に静脈内投与し、EAE抑制作用を評価した。

3)慢性再発型実験的自己免疫性脳脊髄炎(CR-EAE)に対するグラチラマー酢酸塩の作用(モルモット)18)

幼若Strain 13モルモットにおけるグラチラマー酢酸塩によるCR-EAEの抑制及び予防

 幼若Strain 13モルモットにおけるグラチラマー酢酸塩による慢性再発型EAE(CR-EAE)の抑制及び予防

モルモットの性別は報告されなかった。グレード0:良好、グレード1:体重減少や尾の引きずり、グレード2:後肢の障害、グレード3:後肢の軽い引きずり、グレード4:後肢の麻痺と下腹部の汚れ、グレード5:瀕死若しくは死亡

試験方法

近交系の幼若モルモット(性別は報告されていない)にフロイント不完全アジュバント(ICFA)と混和したグラチラマー酢酸塩を投与し、抗原投与前又はEAEの臨床症状の発現初日からグラチラマー酢酸塩を5日間連続皮下投与(0.5mg/匹)した。重症度は、グレード0(良好)、グレード1(体重減少や尾の引きずり)、グレード2(後肢の障害)、グレード3(後肢の軽い引きずり)、グレード4(後肢の麻痺と下腹部の汚れ)、グレード5(瀕死若しくは死亡)の基準を用いた。

MBP:Myelin Basic Protein
CR-EAE:Chronic-relapsing EAE
ICFA:Incomplete Freund's Adjuvant

主要文献

  • 15)グラチラマー酢酸塩の薬理作用(作用機序)(社内資料)
  • 16)グラチラマー酢酸塩の非臨床試験③(EAE モデルに対するGA の作用[マウス])(社内資料)
  • 17)グラチラマー酢酸塩の非臨床試験①(EAE モデルに対するGA の作用[モルモット])(社内資料)
  • 18)グラチラマー酢酸塩の非臨床試験②(慢性再発型実験的自己免疫性脳脊髄炎に対するGAの作用[モルモット])(社内資料)