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臨床成績

臨床成績

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禁忌、組成・性状等

1.国内第Ⅱ相試験(MS-GA-402試験)5)

[試験概要]

 国内第Ⅱ相試験(MS-GA-402試験)

  • ※1改訂McDonald 診断基準(2005 年)に基づく
  • ※2FAS:最大の解析対象集団
  • ※3EDSSスコア(Expanded Disability Status Scale of Kurtzke):臨床的な治療効果の判定基準のひとつとして障害度の評価に用いられることが多いスケールであり、主に歩行等の運動機能を評価する。
  • 5)グラチラマー酢酸塩の臨床試験成績①(国内第Ⅱ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)

T1Gd 増強病巣の総数の投与前から投与後の変化(主要評価項目)

RRMS患者(17例)を対象にグラチラマー酢酸塩として1日1回20mgを36週間皮下投与したとき、主要評価項目であるT1Gd増強病巣の総数の投与前後での変化率は65.66%(95%信頼区間:33.19, 82.35)であり、変化率の95%信頼区間の下限値(33.19%)が事前に設定した有効性評価基準値(25%)を上回った(全例解析、評価時期以外にスクリーニング時の年齢及び罹病期間を凶変症としてモデルに含めた負の二項回帰モデル)。
主要評価解析の解析対象集団としてFAS(17例)を用いた。主要評価解析では欠測値の補完を実施しなかったため、投与後については28週より前に中止した3例を除いた14例のデータを用いた。

 T<sub>1</sub>Gd 増強病巣の総数の投与前から投与後の変化(主要評価項目)

  • a投与前のT1Gd 増強病巣の総数 : −8週、−4週(スクリーニング)及び0週(ベースライン)の総数
  • b投与後のT1Gd 増強病巣の総数 : 28週、32週及び36週目(第一段階終了時)の総数
  • cT1Gd 増強病巣の総数の変化率(%) : {1−(投与後の推定値/ 投与前の推定値)}× 100

追加感度分析

投与28週より前に中止した3例を除外した追加解析1と全投与症例による追加解析2では、変化率の95%信頼区間の下限値はいずれも事前に設定した有効性評価基準値(25%)を下回った(負の二項回帰モデル)。

*有効性評価基準値:95%信頼区間の下限値、25%を下回らなければ有意

T1Gd増強病巣の総数の変化率に係る追加解析結果

 T<sub>1</sub>Gd増強病巣の総数の変化率に係る追加解析結果

  • a28週より前に中止した3例を除外した解析
  • b28週より前に中止した3例のデータ及び全集団の静脈内ステロイド投与後30日以内に測定されたMRIスキャンデータも含めた全投与症例による解析
  • c評価時期(投与前/投与後)、年齢及び罹病期間を共変量とし、各評価時期での利用可能なスキャン回数を予定されたスキャン回数で除した値の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルによる点推定値(標準誤差)
  • d変化率(%)={1 -(投与後の推定値/ 投与前の推定値)}× 100

年間再発率の点推定値及び変化率(副次評価項目)

FASを対象とした投与前から投与後の年間再発率の点推定値は、投与前1.84回/年、投与後1.07回/年と、投与後では投与前と比較し、変化率は41.93%(90%信頼区間:6.50,63.94)であった。

 年間再発率の点推定値及び変化率(FAS)(副次評価項目)

副作用

安全性評価対象17例すべてに臨床検査値異常を含む副作用が認められた。最も発現頻度の高かった副作用は注射部位反応16例(94.1%)799件であり、その主な内容は注射部位紅斑15例(88.2%)221件、注射部位疼痛15例(88.2%)87件、注射部位硬結13例(76.5%)118件、注射部位瘙痒感12例(70.6%)107件、注射部位腫脹11例(64.7%)125件等であった。また、注射直後反応は5例(29.4%)18件に認められ、その内容は、動悸3例(17.6%)15件、呼吸困難2例(11.8%)2件及び胸痛1例(5.9%)1件であった。その他の主な副作用として、発熱3例(17.6%)7件、倦怠感2例(11.8%)4件、好酸球数増加、不規則月経及び蕁麻疹が各2例(11.8%)2件に認められた。
なお、重篤な副作用は2例(11.8%)3件に認められ、その内容は多発性硬化症2例(11.8%)2件、多発性硬化症再発1例(5.9%)1件であった。また、投与中止に至った有害事象は4例(23.5%)4件に認められ、その内容は多発性硬化症再発1例、多発性硬化症1例、注射部位腫脹1例、脳核磁気共鳴画像異常1例であり、いずれもグラチラマー酢酸塩との因果関係が否定されなかった。

副作用

2.海外第Ⅲ相試験(9003試験)1, 2)

承認審査時は、本試験の結果も含めて評価された。

[試験概要]

 海外第Ⅲ相試験(9003試験)

  • ※1Poser らの診断基準(1983)に基づく
  • ※2EDSS スコア(Expanded Disability Status Scale of Kurtzke):臨床的な治療効果の判定基準のひとつとして障害度の評価に用いられることが多いスケールであり、主に歩行等の運動機能を評価する。
  • 1) Comi G et al.: Ann Neurol 2001; 49(3): 290‒297(承認審査時評価資料)
  • 2) グラチラマー酢酸塩の臨床試験成績②(海外第Ⅲ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)
    本試験は、Teva社の資金提供を受け実施した。

二重盲検期におけるT1Gd 増強病巣の総数(主要評価項目)

二重盲検期におけるT1Gd 増強病巣の総数(調整済み平均値)は以下のとおりであり、主要評価項目であるT1Gd増強病巣数の差の点推定値は-10.84個(95%信頼区間:-17.97, -3.71)と減少を認めた。

 二重盲検期におけるT<sub>1</sub>Gd 増強病巣の総数(主要評価項目)

調整済み平均値(標準誤差)
*p=0.0032(vs プラセボ群; 投与群及び医療機関を因子、ベースライン時のT1Gd増強病巣数、ベースライン時のEDSSスコア、治験開始前2年間の再発回数、罹病期間、年齢及び性別を共変量とした共分散分析)

二重盲検期における1ヵ月ごとのT1Gd増強病巣数の推移(主要評価項目)

月ごとの患者一人当たりのT1Gd増強病巣数の調整済み平均値はグラチラマー酢酸塩群においてプラセボ群と比較して有意に少なかった(2.89個 vs 4.07個、p=0.0039、共分散分析)。

また、患者一人当たりのT1Gd増強病巣数の調整済み平均値を月ごとに検討したところ、6ヵ月目以降にグラチラマー酢酸塩群においてプラセボ群と比較し有意差が認められた(6、7、8、9ヵ月後、 p < 0.01、0.01、0.001、0.02、共分散分析)。

 二重盲検期における1ヵ月ごとのT<sub>1</sub>Gd増強病巣数の推移(主要評価項目)

調整済み平均値
p値:vs プラセボ群; 投与群及び医療機関を因子としてベースラインで調整した共分散分析

二重盲検期における新規T2病巣の総数(副次評価項目)

ITT解析対象集団での二重盲検期における新規T2病巣の総数(調整済み平均値)は以下のとおりであり、グラチラマー酢酸塩20mg/日群ではプラセボ群と比較して30%有意に少なかった(p<0.003、共分散分析)。

 二重盲検期における新規T2病巣の総数(副次評価項目)

調整済み平均値
*p=0.0029(vs プラセボ群; 投与群及び医療機関を因子としてベースラインで調整した共分散分析)

二重盲検期における再発(その他の評価項目)

ITT解析対象集団での二重盲検期における再発回数(調整済み平均値)は以下のとおりであり、グラチラマー酢酸塩20mg/日群ではプラセボ群と比較して33%有意に少なかった(p=0.012、共分散分析)。

 二重盲検期における再発(その他の評価項目)

調整済み平均値
*p=0.0117(vs プラセボ群; ベースラインで調整した共分散分析)

副作用

二重盲検期における副作用の発現頻度は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で84.9%(101/119例)、プラセボ群で43.3%(52/120例)に認められた。主な副作用(発現頻度10%以上)は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で注射部位紅斑57.1%(68/119例)、注射部位疼痛34.5%(41/119例)、注射部位腫瘤28.6%(34/119例)、注射部位そう痒感23.5%(28/119例)、血管拡張21.0%(25/119例)、注射部位浮腫20.2%(24/119例)、呼吸困難18.5%(22/119例)、悪心10.1%(12/119例)、プラセボ群で注射部位出血17.5%(21/120例)、注射部位疼痛11.7%(14/120例)であった。
重篤な副作用は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で1.7%(2/119例)に認められ、その内訳は多汗症及び動悸が1例、疼痛、無力症及び失神が1例であった。また、投与中止に至った有害事象の発現頻度は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で2.5%(3/119例)、プラセボ群で1.7%(2/120例)に認められた。投与中止に至った有害事象は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で呼吸困難2例、悪心、悪寒、顔面浮腫、注射部位過敏反応、注射部位腫瘤、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、過敏症、失神、蕁麻疹、血管拡張が各1例、プラセボ群で注射部位紅斑、注射部位疼痛、倦怠感、感情不安定が各1例であった。

3.海外第Ⅲ相試験(01-9001/9001E試験)6, 7)

承認審査時は、本試験の結果も含めて評価された。

[試験概要]

 海外第Ⅲ相試験(01-9001/9001E試験)

  • ※1Poser らの診断基準(1983)に基づく
  • ※2機能障害の進行の定義:EDSSスコアがベースラインから1以上上昇した状態が3ヵ月以上持続
  • ※3EDSSスコア(Expanded Disability Status Scale of Kurtzke):臨床的な治療効果の判定基準のひとつとして障害度の評価に用いられることが多いスケールであり、主に歩行等の運動機能を評価する。
  • 6)Johnson KP et al.: Neurology 1998; 50(3): 701-708(承認審査時評価資料)
  • 7)グラチラマー酢酸塩の臨床試験成績③(海外第Ⅲ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)
    本試験は、Teva 社の資金提供を受け実施された。本論文の著者のうち5 名はTeva 社の社員である。

投与期間中の再発回数(主要評価項目)

投与期間中(最長35ヵ月間)の再発回数の調整済み平均値は以下のとおりであり、再発回数の差の点推定値は-0.63回(95%信頼区間:-1.03, -0.24)であった。

投与期間中の再発回数(主要評価項目)

調整済み平均値
*p=0.0019(vs プラセボ群; 投与群、医療機関及び投与群と医療機関の交互作用を因子、性別、罹病期間(年)、治験開始前2年間の再発率、及びベースライン時のEDSSスコアを共変量とした共分散分析)

  • (承認審査時評価資料)
  • (Johnson KP et al.: Neurology, 1998; 50(3): 701-708. より作図)
  • (本試験は、Teva 社の資金提供を受け実施された)

副作用

副作用の発現頻度は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で90.4%(113/125例)、プラセボ群で64.3%(81/126例)に認められた。主な副作用(発現頻度10%以上)は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で注射部位紅斑59.2%(74/125例)、注射部位疼痛56.0%(70/125例)、注射部位腫瘤46.4%(58/125例)、注射部位そう痒感38.4%(48/125 例)、注射部位浮腫28.0%(35/125例)、血管拡張23.2%(29/125例)、注射部位出血22.4%(28/125例)、胸痛18.4%(23/125例)、呼吸困難16.8%(21/125例)、注射部位炎症、浮動性めまい、疼痛が各12.8%(16/125例)、悪心12.0%(15/125例)、発疹10.4%(13/125例)、プラセボ群で注射部位疼痛27.0%(34/126例)、注射部位出血24.6%(31/126例)、注射部位紅斑、注射部位腫瘤が各12.7%(16/126例)であった。
治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で3例に認められ、そのうち1例(無呼吸、呼吸困難、顔面浮腫、悪心、嘔吐、発疹、失神及び血管拡張)が投与を中止した。そのほか、胸痛が1例、リンパ節症が1例であった。また、投与中止に至った有害事象の発現頻度は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で7.2%(9/125例)、プラセボ群で1.6%(2/126例)に認められた。投与中止に至った有害事象は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で血管拡張、呼吸困難、蕁麻疹が各3例、リンパ節症、うつ病、浮動性めまい、失神、無呼吸、嚥下障害、悪心、嘔吐、発疹、胸痛、顔面浮腫、注射部位萎縮、注射部位紅斑、注射部位浮腫、注射部位疼痛、発熱が各1例、プラセボ群で不安、浮動性めまい、味覚異常、血管拡張、呼吸困難、嚥下障害、流涎過多、多汗症、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、肝機能検査異常が各1例であった。

4.海外第Ⅱ相試験(BR-1試験)8)

承認審査時は、本試験の結果も含めて評価された。

[試験概要]

海外第Ⅱ相試験(BR-1試験)

  • ※1ITT 解析対象集団:無作為化されたすべての被験者
  • ※2再発の定義:客観的神経学的変化(DSS)スコア又はFS 8項目のうち1項目が1以上上昇)が48時間持続した状態
  • ※3最終評価時点でDSS スコアがベースラインから1 以上の上昇を悪化、それ以外を変動なし又は改善と定義する。
  • ※4進行の定義:DSSスコアがベースラインから1 以上上昇した状態が3ヵ月間以上持続した状態

FS:機能別障害度

再発がみられなかった被験者の割合(主要評価項目)

ITT 解析対象集団を対象として、ベースライン共変量で調整したロジスティック回帰分析では、再発がみられなかった被験者の割合は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で56.0% 及びプラセボ群で32.0%であった(p=0.1305)。

治験期間中の再発頻度(その他の評価項目)

治験期間中の再発回数の平均値(標準偏差)は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で0.64(0.86)回及びプラセボ群で2.36(2.41)回であり、グラチラマー酢酸塩20mg/日群ではプラセボ群と比較して有意に少なかった(p=0.0104、ベースライン共変量で調整した累積ロジスティック回帰分析)。

8)グラチラマー酢酸塩の臨床試験成績④(海外第Ⅱ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)

有害事象

有害事象の発現頻度は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で100%(25/25例)、プラセボ群で96.0%(24/25例)に認められた。主な有害事象(発現頻度20%以上)は(評価不能の事象を除く)、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で注射部位疼痛92.0%(23/25例)、注射部位浮腫88%(22/25例)、注射部位そう痒感、注射部位紅斑が各76.0%(19/25例)、浮動性めまい52.0%(13/25例)、頭痛、関節痛、局所反応(注射部位ではない)が各44.0%(11/25例)、便秘40.0%(10/25例)、悪心、多汗症が各32.0%(8/25例)、動悸28.0%(7/25例)、食欲不振、傾眠、発疹が各24.0%(6/25例)、プラセボ群で注射部位紅斑52.0%(13/25例)、頭痛、関節痛が各40.0%(10/25例)、注射部位疼痛36.0%(9/25例)、浮動性めまい32.0%(8/25例)、便秘、局所反応(注射部位ではない)が各28.0%(7/25例)、傾眠、腹痛、多汗症、発疹、注射部位出血、注射部位そう痒感が各24.0%(6/25例)、食欲不振20.0%(5/25例)であった。
なお、本試験で重篤な有害事象は認められなかった。また、投与中止に至った有害事象の発現頻度は、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で8.0%(2/25例)、プラセボ群で4.0%(1/25例)に認められた。投与中止に至った有害事象は(評価不能の事象を除く)、グラチラマー酢酸塩20mg/日群で浮動性めまい、呼吸困難、腹痛、多汗症、注射部位紅斑、注射部位浮腫、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、局所反応(注射部位ではない)が各2例、食欲不振、うつ病、筋緊張亢進、動悸、末梢血管障害、血管拡張、便秘、悪心、胸痛、悪寒、注射部位炎症、疼痛が各1例、プラセボ群で頭痛、発疹、注射部位紅斑、注射部位疼痛、体重減少が各1例であった。

主要文献

  • 1)Comi G et al.: Ann Neurol 2001; 49(3): 290-297(承認審査時評価資料)
  • 2)グラチラマー酢酸塩の臨床成績②(海外第Ⅲ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 3)Wolinsky JS et al.: Ann Neurol 2007; 61(1): 14-24(承認審査時評価資料)
  • 4)Bornstein MB et al.: Neurology 1991; 41(4): 533-539(承認審査時評価資料)
  • 5)グラチラマー酢酸塩の臨床試験成績①(国内第Ⅱ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 6)Johnson KP et al.: Neurology 1998; 50(3): 701-708(承認審査時評価資料)
  • 7)グラチラマー酢酸塩の臨床成績③(海外第Ⅲ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)
  • 8)グラチラマー酢酸塩の臨床試験成績④(海外第Ⅱ相試験)(社内資料、承認審査時評価資料)