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会員限定薬物動態

1.血中動態

(1)単回及び反復投与(日本人癌患者)26)

日本人の進行性又は転移性固形癌患者(29例)に対し、本剤40mg又は60mg錠を1日1回、29日間、反復経口投与した。投与1日目及び19日目に算出した血漿中薬物動態パラメータは下表のとおりであった。
また、本剤60mgの反復投与19日目におけるカボザンチニブの蓄積率の幾何平均値は5.07であった。



(2)食事の影響(健康成人:外国人データ)27)28)

外国人の健康成人(47例)に対し、2期クロスオーバー法を用いて、本剤140mg(カプセル剤)を食後(高脂肪の朝食摂取30分後)又は空腹時に単回経口投与した。各条件で投与したときの血漿中薬物動態パラメータは下表のとおりであった。空腹投与時に対する食後投与時のCmax、AUClast、AUCの幾何平均比〔90%信頼区間(CI)〕はそれぞれ140.51%(117.93~167.41)、157.37%(135.75〜182.44)、156.95%(135.13~182.31)で、食事が本剤の薬物動態に影響を及ぼすことが示された。

*カプセル剤は本邦未承認

※本試験では、対照投与(空腹時)に対する被験投与(食後)の薬物動態パラメータ(Cmax、AUClast、AUC)の幾何平均比の90%CIが80~125%の範囲内に収まる場合、食事の影響はないと規定した。



(3)肝機能障害の影響(肝機能障害例及び肝機能正常例:外国人データ)29)

外国人の軽度(8例)又は中等度(8例)の肝機能障害例*1及び肝機能正常例(10例)に対し、本剤60mg(カプセル剤*2)を空腹時に単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータは下表のとおりであった。肝機能正常例と比較して、軽度及び中等度肝機能障害例では本剤のAUCの幾何平均比が81%及び63%増加することが示された。
なお、重度肝機能障害例*1を対象とした臨床試験は実施していない。

*1 軽度肝機能障害例:Child-Pugh分類A(スコア5~6)
  中等度肝機能障害例:Child-Pugh分類B(スコア7~9)
  重度肝機能障害例:Child-Pugh分類C(スコア10~15)

*2 カプセル剤は本邦未承認



(4)腎機能障害の影響(腎機能障害例及び腎機能正常例:外国人データ)30)

外国人の軽度(10例)又は中等度(10例)の腎機能障害例*1及び腎機能正常例(10例)に対し、本剤60mg(カプセル剤*2)を空腹時に単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータは下表のとおりであった。腎機能正常例と比較して、軽度腎機能障害を有する患者における本剤のCmax及びAUCの幾何平均比(90%CI)は、それぞれ119.35(91.60〜155.51)及び130.07(98.79〜171.26)であった。また、中等度腎機能障害を有する患者においては102.47(78.64〜133.52)及び105.61(79.61〜140.11)であった。
なお、重度腎機能障害例*1を対象とした臨床試験は実施していない。

*1 軽度腎機能障害例:60≦eGFR≦89mL/min/1.73m2(スクリーニング時)
  中等度腎機能障害例:30≦eGFR≦59mL/min/1.73m2(スクリーニング時)
  重度腎機能障害例:eGFR≦29mL/min/1.73m2(スクリーニング時)
  eGFR:推算糸球体濾過量

*2 カプセル剤は本邦未承認

※本試験では、腎機能正常例に対する軽度又は中等度腎機能障害例のAUCの幾何平均比の90%CI上限値が2.0(200%)を下回った場合は、カボザンチニブのAUCは軽度又は中等度腎機能障害例と腎機能正常例で同程度であると規定した。



2.吸収

(1)吸収(健康成人:外国人データ)31)32)

外国人の健康成人(各21例/群)に対し、本剤20mg、40mg、60mg錠を空腹時に単回経口投与した結果、いずれの用量でもtmax中央値は3~4時間であった。

(2)食事の影響(健康成人:外国人データ)27)28)

外国人の健康成人(47例)に対し、2期クロスオーバー法を用いて空腹時あるいは食後(高脂肪の朝食摂取30分後)に本剤140mg(カプセル剤)を単回経口投与した結果、食後では空腹時に比べてCmax及びAUCはそれぞれ41%及び57%増加した。

* カプセル剤は本邦未承認

3.分布

(1)蛋白結合率(in vitro33)

ヒトから採取した血漿にカボザンチニブを最終濃度0.2、1.0、10.0μmol/Lとなるよう添加した。その結果、カボザンチニブ血漿蛋白結合率は、0.2及び1.0μmol/L添加時が99.9%超、10.0μmol/L添加時が99.7%であった。

(2)肝機能障害例における蛋白結合率(肝機能障害例及び肝機能正常例:外国人データ)34)35)

外国人の軽度(8例)又は中等度(8例)の肝機能障害例*1及び肝機能正常例(10例)に対し、本剤60mg(カプセル剤*2)を単回経口投与し、投与前と投与4時間後に血液検体を採取した。投与前検体のカボザンチニブ血漿蛋白結合率は、軽度肝機能障害例99.79%、中等度肝機能障害例99.77%、肝機能正常例99.76%、投与4時間後検体のカボザンチニブ血漿蛋白結合率はそれぞれ約99.67%、99.43%、99.65%であった。

*1 軽度肝機能障害例:Child-Pugh分類A(スコア5~6)
  中等度肝機能障害例:Child-Pugh分類B(スコア7~9)

*2 カプセル剤は本邦未承認

(3)腎機能障害例における蛋白結合率(腎機能障害例及び腎機能正常例:外国人データ)36)37)

外国人の軽度(10例)又は中等度(10例)の腎機能障害例*1及び腎機能正常例(10例)に対し、本剤60mg(カプセル剤*2)を単回経口投与し、投与前及び投与4時間後に血液検体を採取した。投与前検体のカボザンチニブ血漿蛋白結合率は、軽度腎機能障害例99.86%、中等度腎機能障害例99.77%、腎機能正常例99.70%、投与4時間後検体のカボザンチニブ血漿蛋白結合率はそれぞれ99.76%、99.64%、99.72%であった。

*1 軽度腎機能障害例:60≦eGFR≦89mL/min/1.73m2(スクリーニング時)
  中等度腎機能障害例:30≦eGFR≦59mL/min/1.73m2(スクリーニング時)

*2 カプセル剤は本邦未承認

4.代謝

(1)代謝の経路(健康成人:外国人データ)38)

外国人の健康成人(8例)に対し、14C標識したカボザンチニブ(100μCi)を140mg含有する投与溶液を単回経口投与した。その結果、血漿中及び全血中の最高放射能濃度は投与2時間後に観察され、血漿中の総放射能の消失半減期は269時間であった。また、血中で赤血球に分布する総放射能の割合の平均値は13%以下であった。
血漿中、尿中、糞中からは17種類のカボザンチニブ代謝物が同定された。

(2)代謝物の割合(健康成人:外国人データ)38)

外国人の健康成人(8例)に対し、14C標識したカボザンチニブ(100μCi)を140mg含有する投与溶液を単回経口投与した。カボザンチニブ及び各代謝物の放射能量から算出した血漿中濃度の相対値は、カボザンチニブが32.4%、主要代謝物である一水酸化及び硫酸抱合体(EXEL-1646/M9)が13.8%、6-脱メチル化及びアミド結合加水分解体の硫酸抱合体(EXEL-1644/M2a)が45.9%、N-オキシド(EXEL-5162/M19)が4.9%、アミド結合加水分解体(EXEL-5366/M7)が3.1%であった。

(3)代謝に関与する酵素〔シトクロムP450(CYP)等〕の分子種(in vitro39) 40)

CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4に対する中和抗体の存在下でヒト肝ミクロソームをプレインキュベーションし、CYPによるカボザンチニブ代謝物の生成をin vitro で探索的に評価した結果、代謝物生成は抗CYP3A4抗体の添加時に顕著に阻害された。一方で、抗CYP2C9抗体、抗CYP2D6抗体は、代謝物の生成に影響を及ぼさなかった。
14C標識したカボザンチニブとヒト肝ミクロソームを反応させ、in vitro でカボザンチニブ代謝に関わるCYP分子種の同定を試みた結果、CYP3A4に対する中和抗体の添加時に代謝物生成が80%以上阻害された。一方で、CYP2C9に対する中和抗体の添加時には代謝物生成への影響は20%未満であった。CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1に対する中和抗体添加時には代謝物生成に影響は認められなかった。以上より、カボザンチニブは主にCYP3A4によって代謝され、弱いながらもCYP2C9による代謝を受けると推定された。

5.排泄

排泄(健康成人:外国人データ)41)42)

外国人の健康成人(8例)に対し、14C標識したカボザンチニブ(100μCi)を140mg含有する投与溶液を単回経口投与した。投与後48日までの総放射能回収率の平均値は81.09%であり、放射能は主に糞中(53.79%)に排出され、残りは尿中(27.29%)に排出された。なお、28日目における尿中及び糞中総放射能回収率は1%未満であった。

6.相互作用

(1)CYP3A阻害剤/誘導剤

①ケトコナゾール(健康成人:外国人データ)43)

外国人の健康成人(28例)に対し、以下のように薬剤の投与を行った。

投与期1: 1日目に本剤140mg(カプセル剤*1)を単回経口投与

投与期2: 1~27日目にCYP3A阻害剤であるケトコナゾール*2400mgを1日1回反復経口投与し、7日目に本剤140mg(カプセル剤)を併用投与

*1 カプセル剤は本邦未承認
*2 本邦では外用薬として承認されているが、内服薬としては未承認である。

※1 投与期1の本剤(カプセル剤)投与から投与期2の本剤(カプセル剤)投与まで少なくとも42日間の休薬期間を設けた。

※2 本試験では、薬物動態パラメータ(Cmax、AUClast及びAUC)の幾何平均比の90%信頼区間(CI)が80~125%の範囲内に収まる場合、薬物相互作用はないと規定した。

本剤(カプセル剤)単独投与時に対するケトコナゾール併用時のCmaxの幾何平均比は97.37%で、本剤(カプセル剤)の吸収はケトコナゾールの影響を受けないことが示された。一方、AUClast及びAUCの幾何平均比はそれぞれ134.30%、138.05%であり、ケトコナゾールが本剤の曝露量に影響を及ぼすことが示された。

②リファンピシン(健康成人:外国人データ)44)

外国人の健康成人(28例)に対し、以下のように薬剤の投与を行った。

投与期1: 1日目に本剤140mg(カプセル剤)を単回経口投与

投与期2: 1~31日目にCYP3A誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回反復経口投与し、11日目に本剤140mg(カプセル剤)を併用投与

*カプセル剤は本邦未承認

※1 投与期1の本剤(カプセル剤)投与から投与期2の本剤(カプセル剤)投与まで少なくとも42日間の休薬期間を設けた。

※2 本試験では、薬物動態パラメータ(Cmax、AUClast及びAUC)の幾何最小二乗平均値の比の90%CIが80~125%の範囲内に収まる場合、薬物相互作用はないと規定した。

本剤(カプセル剤)単独投与時に対するリファンピシン併用時のCmaxの幾何平均比は107.84%であり、本剤(カプセル剤)の吸収はリファンピシンの影響を受けないことが示された。一方、AUClast及びAUCの幾何平均比はそれぞれ24.25%、23.03%であり、リファンピシンが本剤の曝露量に影響を及ぼすことが示された。

(2)その他

①ロシグリタゾン*1(固形癌患者:外国人データ)45)

外国人の固形癌患者(32例)を対象に、投与期の1及び22日目にCYP2C8基質であるロシグリタゾン4mgを単回経口投与し、投与期の2~22日目まで本剤140mg(カプセル剤*2)を1日1回反復経口投与した。
ロシグリタゾン単独投与時に対するロシグリタゾン+本剤(カプセル剤)併用時の幾何平均比(90%CI)はCmaxが104%(93~117)、AUC24hが105%(99~111)、AUCが107%(101~113)であり、ロシグリタゾンのCmax、AUC24h、AUCに対する影響は認められなかった。

*1 ロシグリタゾンは本邦未承認
*2 カプセル剤は本邦未承認

※本試験では、Cmax、AUC24h及びAUCの幾何平均比の90%CIが生物学的同等性の基準値(80~125%)の範囲内に収まる場合、ロシグリタゾンに対する本剤の薬物相互作用はないと規定した。

②エソメプラゾール(健康成人:外国人データ)46)

外国人の健康成人(21例)に対し、以下のように薬剤の投与を行った。

投与期1: 1日目に本剤100mg錠を単回経口投与

投与期2: 投与期2の5日前~1日目にプロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾール40mgを1日1回反復経口投与し、1日目に本剤100mg錠を単回投与

※1 投与期1の本剤投与から投与期2の本剤投与までに少なくとも31日間の休薬期間を設けた。

※2 本試験では、薬物動態パラメータ(Cmax、AUClast及びAUC)の幾何平均比の90%CIが80~125%の範囲内に収まる場合、薬物相互作用はないと規定した。

本剤単独投与時に対するエソメプラゾール併用時の幾何平均比(90%CI)はCmaxが110.50%(97.61~125.10)、AUClastが107.65%(96.92~119.57)、AUCが109.05%(97.96~121.40)であり、カボザンチニブのCmax及びAUCに対する影響は認められなかった。

③CYP誘導作用(in vitro47)

ヒト肝細胞に本剤0.5、5、20μmol/Lを添加し、CYP分子種(1A2、2B6、3A4)のmRNA量及び酵素活性を評価した結果、CYP3A4のmRNA量が本剤の添加濃度依存的に増加した(陽性対照の3-メチルコラントレン、フェノバルビタール、リファンピシン添加時に対して最大で39%)。一方で、酵素活性についてはいずれの分子種についても増加が認められなかった。

④P-糖蛋白質(in vitro48)

P-糖蛋白質(P-gp)発現MDCK-Ⅱ細胞を用いたin vitroの検討において、本剤はP-gpに対する阻害作用が認められた〔50%阻害濃度(IC50):7.0μmol/L〕。

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