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会員限定臨床成績
(がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌)

1.国際共同第Ⅲ相試験(検証試験、XL184-309試験)(海外データ)19-22)

19)カボザンチニブリンゴ酸塩の海外第Ⅲ相試験(XL184-309試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.7.6.2)(承認審査時評価資料)

20)カボザンチニブリンゴ酸塩の海外第Ⅲ相試験(XL184-309試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.5.4.1.2)(承認審査時評価資料)

21)カボザンチニブリンゴ酸塩の海外第Ⅲ相試験(XL184-309試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.7.3.2.2)(承認審査時評価資料)

22)カボザンチニブリンゴ酸塩の海外第Ⅲ相試験(XL184-309試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.7.4.2.1)(承認審査時評価資料)

(1)全生存期間(2回目の中間解析時、ITT集団)(主要評価項目)

全生存期間の中央値は本剤群で10.2ヵ月、プラセボ群で8.0ヵ月であった。ランダム化で用いた層別因子で調整したハザード比は0.76〔95%CI:0.63~0.92、p=0.0049、層別ログランク検定(両側)〕であり、仮説検定の棄却域(全生存期間の2回目の中間解析で層別ログランク検定のp値が棄却限界値0.021を下回り、かつハザード比が1未満)を満たしたことから、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された。

※本試験ではイベント(死亡)の発生数に基づき、解析を最大3回行う計画とした。2回の中間解析及び最終解析をそれぞれ約311、466、621件の死亡(それぞれ、必要なイベント数の約50%、75%、100%)が発生した時点で実施することとした。2回目の中間解析は484件の死亡(必要なイベント数の78%)が発生した時点で実施され(データカットオフ日:2017年6月1日)、本剤群でプラセボ群に対し統計学的に有意な全生存期間の延長が認められたことから、独立データモニタリング委員会により最終解析は不要と判断され、本試験の中止が勧告された。

(2)無増悪生存期間(治験責任医師判定、ITT集団)(副次評価項目)

無増悪生存期間の中央値は本剤群で5.2ヵ月、プラセボ群で1.9ヵ月であった。ランダム化で用いた層別因子で調整したハザード比は0.44〔95%CI:0.36~0.52、p<0.0001、層別ログランク検定(両側)〕であり、本剤群でプラセボ群に対して統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。

※ 無増悪生存期間の解析は、全生存期間の2回目の中間解析(データカットオフ日:2017年6月1日)と同時点に実施した。

(3)奏効率(治験責任医師判定、ITT集団)(副次評価項目)

奏効率は本剤群で4%(95%CI:2.3~6.0)(18/470例)、プラセボ群で0.4%(95%CI:0.0~2.3)(1/237例)であり、本剤群でプラセボ群に対して奏効率が有意に高かった(p=0.0059、非層別Fisherの直接確率検定)。奏効はすべてPRであり、CRは認められなかった。

※ 奏効率の解析は、全生存期間の2回目の中間解析(データカットオフ日:2017年6月1日)と同時点に実施した。

(4)安全性

①副作用
本剤群467例中439例(94%)、プラセボ群237例中148例(62%)に副作用(治験薬との因果関係が否定できない有害事象)が認められた。主な副作用(20%以上)は、本剤群では、下痢及び手掌・足底発赤知覚不全症候群各216例(46%)、疲労178例(38%)、食欲減退174例(37%)、高血圧128例(27%)、悪心115例(25%)であった(データカットオフ日:2017年6月1日)。

②重篤な副作用
重篤な副作用は、本剤群では467例中82例、プラセボ群では237例中14例に認められた。本剤群における主な重篤な副作用(1%以上)として、肝性脳症7例、手掌・足底発赤知覚不全症候群6例、無力症及び下痢が各5例に認められた。

③投与中止に至った有害事象
投与中止に至った有害事象(病勢の進行に関連する有害事象を除く)は、本剤群では467例中96例、プラセボ群では237例中10例に認められた。主な投与中止に至った有害事象(1%以上)として、本剤群では、手掌・足底発赤知覚不全症候群が11例、疲労が7例、食欲減退、下痢及び悪心が各5例に認められた。プラセボ群では、発現割合が1%以上の投与中止に至った有害事象は認められなかった。

④死亡
データカットオフ日(2017年6月1日)までの死亡は、本剤群467例中314例、プラセボ群237例中167例に認められた。最終投与後30日以内の死亡は、本剤群57例、プラセボ群28例であり、最終投与後30日以内の病勢進行以外の理由による死亡は本剤群27例、プラセボ群7例であった。このうち治験薬との因果関係が否定できない死亡は、本剤群では肝不全、肝腎症候群、食道気管支瘻、門脈血栓症、肺塞栓症及び上部消化管出血(各1例)、プラセボ群では肝不全(1例)であった。
治験薬の最終投与後30日の翌日以降の死亡は、本剤群で257例、プラセボ群で139例に認められた。

2.国内第Ⅱ相試験(Cabozantinib-2003試験)23-25)

23)カボザンチニブリンゴ酸塩の国内第Ⅱ相試験(Cabozantinib-2003試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.7.6.3)(承認審査時評価資料)

24)カボザンチニブリンゴ酸塩の国内第Ⅱ相試験(Cabozantinib-2003試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.5.4.1.3)(承認審査時評価資料)

25)カボザンチニブリンゴ酸塩の国内第Ⅱ相試験(Cabozantinib-2003試験)(2020年11月27日承認、CTD 2.7.3.2.3)(承認審査時評価資料)

(1)<コホートA>治験薬投与開始後24週時の無増悪生存率(IRC判定、FAS)(主要評価項目)

コホートAを対象とした解析を行った結果、治験薬投与開始後24週時の無増悪生存率は59.8%(90%CI:36.06~77.21)であり、90%CIの下限(36.06%)は事前に規定した閾値である11.1%よりも高かった。

(2)<コホートA>無増悪生存期間(IRC判定、FAS)(副次評価項目)

本解析のデータカットオフ時点で、無増悪生存期間の中央値はコホートAでは7.4ヵ月であった。

(3)<コホートA>奏効率(IRC判定、FAS)(副次評価項目)

奏効率はコホートAでは0.0%(95%CI:0.00~16.84)(0/20例)であった。

(4)<コホートA>病勢コントロール率(IRC判定、FAS)(副次評価項目)

病勢コントロール率はコホートAでは85.0%(95%CI:62.11~96.79)(17/20例)であった。

(5)<コホートA>全生存期間(FAS)(副次評価項目)

本解析のデータカットオフ時点で、全生存期間の中央値はコホートAでは10.9ヵ月であった。

(6)<参考:コホートB>治験薬投与開始後24週時の無増悪生存率(IRC判定、FAS)(主要評価項目)

コホートBを対象に解析を行った結果、治験薬投与開始後24週時の無増悪生存率は16.7%(90%CI:4.02~36.82)であった。

(7)<参考:コホートB>無増悪生存期間(IRC判定、FAS)(副次評価項目)

本解析のデータカットオフ時点で、無増悪生存期間の中央値はコホートBでは3.6ヵ月であった。

(8)<参考:コホートB>奏効率(IRC判定、FAS)(副次評価項目)

奏効率はコホートBでは0.0%(95%CI:0.00~23.16)(0/14例)であった。

(9)<参考:コホートB>病勢コントロール率(IRC判定、FAS)(副次評価項目)

病勢コントロール率はコホートBでは64.3%(95%CI:35.14~87.24)(9/14例)であった。

(10)<参考:コホートB>全生存期間(FAS)(副次評価項目)

本解析のデータカットオフ時点で、全生存期間の中央値はコホートBでは推定不能であった。

(11)安全性

①副作用
本剤を投与した34例中34例(100.0%)に副作用(本剤との因果関係が否定できない有害事象)が認められた。主な副作用(20%以上)は、手掌・足底発赤知覚不全症候群26例(76.5%)、下痢19例(55.9%)、高血圧16例(47.1%)、食欲減退15例(44.1%)、血小板数減少13例(38.2%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加12例(35.3%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び甲状腺機能低下症各10例(29.4%)、発声障害及び倦怠感各8例(23.5%)、味覚異常、疲労、好中球数減少、蛋白尿及び発疹各7例(20.6%)であった(データカットオフ日:2019年7月23日)。

②重篤な副作用
重篤な副作用は34例中5例に認められた(胃腸潰瘍、イレウス、細菌性腹膜炎、低カルシウム血症、肝性脳症:各1例)。

③投与中止に至った有害事象
投与中止に至った有害事象(病勢の進行に関連する有害事象を除く)は、34例中3例に認められた(手掌・足底発赤知覚不全症候群:2例、胃腸潰瘍及び倦怠感:各1例)。これらはいずれも本剤との因果関係が否定できないと判断された。

④死亡
安全性のデータカットオフ日(2019年7月23日)までに、34例中6例で死亡が認められた。いずれも最終投与後30日の翌日以降の死亡であり、死因は病勢の進行であった。

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