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「警告・禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。

 1.警告

本剤を投与する場合には、緊急時に十分対応できる医療機関において、がん化学療法に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又は患者の家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

 2.禁忌(次の患者には投与しないこと)

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

 3.組成・性状

 3.1 組成

 3.2 製剤の性状

 4.効能又は効果

○根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
○がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌

 5.効能又は効果に関連する注意

<根治切除不能又は転移性の腎細胞癌>

 5.1 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
*5.2 「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、前治療歴がない患者への本剤単独投与については、の治療の実施についても慎重に検討すること。[17.1.1-17.1.4参照]

<がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌>

 5.3 局所療法(経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法/肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等)の適応となる肝細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
 5.4 本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
*5.5 臨床試験の対象となった患者の前治療歴、肝機能障害の程度等について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。[17.1.5、17.1.6参照]

*6.用法及び用量

 7.用法及び用量に関連する注意

  <効能共通>

 7.1 食後に本剤を投与した場合、Cmax及びAUCが増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。[16.2.1参照]
*7.2 副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。
 7.3 20mg錠と60mg錠の生物学的同等性は示されていないため、60mgを投与する際には20mg錠を使用しないこと。

 <がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌>

 7.4 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

 8.重要な基本的注意

 8.1 高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧を測定すること。[9.1.1、11.1.4参照]
 8.2 蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること。[11.1.8参照]
 8.3 肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと。なお、主に肝細胞癌患者において肝性脳症が報告されているので、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。[11.1.9参照]
 8.4 血清アミラーゼ、血清リパーゼの上昇があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に膵酵素を含む検査を行うこと。[11.1.7参照]
 8.5 創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断すること。外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。[9.1.6、11.1.15参照]
 8.6 顎骨壊死があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて患者に対して適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には、できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するよう指導すること。[11.1.6参照]
 8.7 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。[11.1.10参照]

 9.特定の背景を有する患者に関する注意

 9.1 合併症・既往歴等のある患者
 9.1.1 高血圧の患者
高血圧が悪化するおそれがある。[8.1、11.1.4参照]
 9.1.2 消化管等腹腔内の炎症を合併している患者、消化管に腫瘍の浸潤を認める患者
消化管穿孔、瘻孔のおそれがある。[11.1.1参照]
 9.1.3 血栓塞栓症又はその既往のある患者
血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある。[11.1.3参照]
 9.1.4 脳転移を有する患者
脳出血のおそれがある。[11.1.2参照]
 9.1.5 肺転移を有する患者
肺出血のおそれがある。[11.1.2参照]
 9.1.6 外科処置後、創傷外科的処置後、創傷が治癒していない患者
創傷治癒遅延があらわれることがある。[8.5、11.1.15参照]
 9.3 肝機能障害患者
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度肝機能障害患者(Child-Pugh分類C)を対象とした臨床試験は実施していない。[16.6.2参照]
 9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。[9.5参照]
 9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
胚・胎児発生毒性試験において、ラットでは最大臨床用量(60mg/日)におけるカボザンチニブの曝露量(AUC)の0.5倍の曝露量で着床後胚死亡率の増加が認められている。また、ヒトでの相当量は不明であるが、胎児の外表異常(浮腫、口蓋裂、口唇裂、曲尾/痕跡尾、皮膚形成不全)が認められている。ウサギでは、最大臨床用量(60mg/日)におけるカボザンチニブの曝露量(AUC)の0.1倍の曝露量で胎児の内臓異常(肺中葉の矮小化又は欠損、脾臓の小型化)が認められている。[9.4参照]
 9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ラットの出生前及び出生後の生殖毒性試験で授乳期に本剤を母動物に投与したとき、出生児の血漿中に本剤が検出されている。
 9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

 10.相互作用

本剤は、主に薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。

 10.2 併用注意(併用に注意すること)

 11.副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

 11.1 重大な副作用
*11.1.1 消化管穿孔0.9%)、瘻孔0.7%)
[9.1.2参照]
*11.1.2 出血7.7%)
消化管出血(0.9%)、脳出血(0.2%)等の出血があらわれることがある。[9.1.4、9.1.5参照]
*11.1.3 血栓塞栓症4.1%)
肺塞栓症(1.7%)、深部静脈血栓症(0.7%)、虚血性脳卒中(0.2%)等の血栓塞栓症があらわれることがある。[9.1.3参照]
*11.1.4 高血圧32.6%)
高血圧、高血圧クリーゼ(頻度不明)があらわれることがある。必要に応じて降圧剤の投与を行うなど適切な処置を行うこと。重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、減量、休薬又は投与を中止すること。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[8.1、9.1.1参照]
 11.1.5 可逆性後白質脳症症候群(頻度不明)
痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。
*11.1.6 顎骨壊死0.2%)
[8.6参照]
 11.1.7 膵炎(0.6%)
[8.4参照]
*11.1.8 腎障害13.6%)
急性腎障害(1.3%)、蛋白尿(8.7%)等の腎障害があらわれることがある。[8.2参照]
*11.1.9 肝不全(0.1%)、肝機能障害34.8%)
肝不全、AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害、肝性脳症(0.7%)、胆汁うっ滞性肝炎(0.1%)等があらわれることがある。[8.3参照]
*11.1.10 骨髄抑制
貧血(9.2%)、好中球減少(8.1%)、血小板減少(13.3%)、リンパ球減少(2.5%)等の骨髄抑制があらわれることがある。[8.7参照]
*11.1.11 虚血性心疾患(0.1%)、不整脈1.3%)、心不全0.2%)
*11.1.12 横紋筋融解症0.2%
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止すること。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
*11.1.13 間質性肺疾患1.4%
*11.1.14 手足症候群44.3%)
 11.1.15 創傷治癒遅延(0.6%)
創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること。[8.5、9.1.6参照]
*11.1.16 重度の下痢8.7%)
 11.2 その他の副作用

 14.適用上の注意

 14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

 15.その他の注意

 15.2 非臨床試験に基づく情報
 15.2.1 ラット2年間経口投与がん原性試験では、最大臨床用量(60mg/日)におけるカボザンチニブの曝露量(AUC)の0.08倍の曝露量で副腎髄質褐色細胞腫の発現頻度の上昇が認められた。
 15.2.2 反復投与毒性試験(マウス、ラット及びイヌ)では、生殖器組織への影響が認められており、ラットの受胎能試験では、最大臨床用量(60mg/日)におけるカボザンチニブの曝露量(AUC)の1.4倍(雄)又は0.5倍(雌)の曝露量で受胎能の低下が認められている。

添付⽂書〔2021年8⽉改訂(第5版)〕に基づき作成

*_は製造販売承認事項一部変更承認申請(用量変更、用法変更)に係る改訂箇所