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ブコラム製品について

用法及び用量の設定根拠は?
ミダゾラムは小腸と肝臓の両方で顕著な初回通過効果を受けることから、本剤の開発にあたっては、初回通過効果を回避しながら全身循環に到達できる投与経路を選択しました。頬粘膜は、平滑筋が広がり可動性が低い部位であることから、口腔粘膜を介したドラッグデリバリーのために薬剤を保持するうえで望ましい投与部位です。

本剤の用法及び用量の妥当性を確認するため、欧州で承認されている用法及び用量に準じ、年齢区分別の固定用量(3ヵ月齢〔修正在胎52週〕以上1歳未満:2.5mg、1歳以上5歳未満:5mg、5歳以上10歳未満:7.5mg、10歳以上18歳未満:10mgを単回頬粘膜投与)を設定した国内第Ⅲ相試験(SHP615-301試験)を実施した結果、てんかん重積状態の日本人小児患者の発作に対する有効性が示されました。この結果は、海外でのジアゼパム(直腸内投与)を比較対照とした3試験の結果と同様でした。また、国内第Ⅲ相試験では安全性においても大きな問題はみられませんでした。

In silicoモデリング解析及びシミュレーション(PBPK2009)の結果、3ヵ月以上18歳未満の小児において、用量と薬物動態パラメータは線形の関係にあり、体重換算用量と薬物動態パラメータの関係は年齢区分間で大きな違いはないと予測されました。さらに、海外第Ⅱ相試験(MID001試験)の薬物動態の結果を、in silicoモデリング解析及びシミュレーション(PBPK2018)を実施した結果、ミダゾラムを欧州で承認されている年齢区分別に設定した用量で頬粘膜投与したとき、小児の年齢区分間でミダゾラムの曝露量の予測値の違いは小さかった。以上のことから、推奨用量を体重換算用量ではなく年齢区分ごとの固定用量に設定することは適切と考えられました。
民族差の影響について、欧米人と日本人の小児及び青少年における年齢-体重データを比較した結果、体重は、3ヵ月齢以上18歳未満のすべての年齢層で日本人と欧米人の間で概ね同様でした。
さらに、年齢区分別の固定用量を日本小児内分泌学会が発表している小児・青少年期の標準体重データを基に体重あたりの用量で考えると、国内外のガイドラインでのミダゾラム頬粘膜投与の推奨用量の範囲(0.2~0.5mg/kg)に概ね重なると考えられました。また、海外のガイドラインでミダゾラムの最高用量は10mgが推奨されており、日本神経学会の「てんかん診療ガイドライン2018」でも成人への用量は10mgが推奨されていることから、最も年齢が高い区分の用量を10mgと設定することは妥当と考えられました。

以上のことから、てんかん重積状態の日本人小児患者に対する本剤の用法及び用量を欧州で承認されている用法及び用量と同様とすることは妥当と考え、本剤の用法及び用量を「通常、修正在胎52週(在胎週数+出生後週数)以上1歳未満の患者には、ミダゾラムとして1回2.5mg、1歳以上5歳未満の患者には、ミダゾラムとして1回5mg、5歳以上10歳未満の患者には、ミダゾラムとして1回7.5mg、10歳以上18歳未満の患者には、ミダゾラムとして1回10mgを頬粘膜投与する。」と設定しました。

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