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会員限定 国内第Ⅲ相試験(検証試験、SHP615-301試験)

国内第Ⅲ相試験(検証試験、SHP615-301試験)

■患者背景

(FAS)

特性 年齢区分a 全体
(n=25)
3ヵ月齢以上
1歳未満
(n=3)
1歳以上
5歳未満
(n=13)
5歳以上
10歳未満
(n=7)
10歳以上
18歳未満
(n=2)
例数(%)b 3(12.0) 13(52.0) 7(28.0) 2(8.0) 25(100)
年齢(歳) 0.67±0.321 2.56±0.784 7.26±1.377 14.80±3.677 4.63±4.033
性別c 男性 1(33.3) 4(30.8) 3(42.9) 1(50.0) 9(36.0)
女性 2(66.7) 9(69.2) 4(57.1) 1(50.0) 16(64.0)
体重(kg) 9.08±2.553 12.02±1.662 20.81±4.675 23.25±6.576 15.03±5.824
てんかん罹患期間(年)d 0.50±0.400 2.07±0.908 6.17±1.935 7.55±5.303 3.47±2.866
てんかんの
主な原因
遺伝性 1(33.3) 10(76.9) 6(85.7) 1(50.0) 18(72.0)
特発性 1(33.3) 2(15.4) 1(14.3) 0 4(16.0)
代謝性 0 0 0 0 0
構造的 1(33.3) 1(7.7) 0 1(50.0) 3(12.0)
てんかんの
診断名(基本語)
乳児重症ミオクロニーてんかん 1(33.3) 9(69.2) 4(57.1) 0 14(56.0)
細菌性髄膜炎e 0 0 0 1(50.0) 1(4.0)
てんかん 2(66.7) 3(23.1) 2(28.6) 1(50.0) 8(32.0)
部分発作 0 1(7.7) 1(14.3) 0 2(8.0)
レノックス・ガストー症候群 0 0 0 1(50.0) 1(4.0)
投与前の意識消失あり 3(100) 13(100) 7(100) 2(100) 25(100)
投与前の発作の
頻度/持続時間
けいれんが1時間以内に3回以上発現し、現在もけいれん発作が継続している 1(33.3) 5(38.5) 2(28.6) 1(50.0) 9(36.0)
意識が回復することなく連続して2回以上のけいれんが発現し、現在もけいれん発作が継続している 0 4(30.8) 3(42.9) 1(50.0) 8(32.0)
単発のけいれん発作が現在も5分以上継続している 2(66.7) 4(30.8) 2(28.6) 0 8(32.0)
発作の発症から
ブコラム投与
までの時間(分)
49.3±58.77 21.5±24.05 14.7±22.31 0.0±0.00 21.2±29.16
中央値
[最小値, 最大値]
27.0
[5, 116]
8.0
[0, 68]
5.0
[0, 63]
0.0
[0, 0]
5.0
[0, 116]

例数(%)/平均値±標準偏差

  • a:年齢はブコラム投与日から生年月日を引いて算出した。
  • b:割合は全体の症例数を分母として算出した。
  • c:割合は各年齢区分の症例数を分母として算出した。
  • d:同意取得日からてんかん発症日を引いて算出した。
  • e:細菌性髄膜炎によりてんかんを発症したと診断された1例は、その約1年後に難治性てんかん(基本語:てんかん)を発症したと診断されたため、両診断名の集計に含まれる。

けいれん発作抑制効果

ブコラム頬粘膜投与による奏効率は80.0%(20/25例、両側95%信頼区間:64.3-95.7%)であり、奏効率の両側95%信頼区間の下限値(64.3%)が事前に設定した閾値奏効率(30%)を下回らなかったことから、ブコラムの有効性が統計学的に検証されました。

■奏効率※1(治療が奏効した被験者の割合)[主要評価項目(検証項目)及びサブグループ解析]検証的解析結果

(FAS)

カテゴリー 例数 奏効した例数(%) 95%信頼区間※2
主要評価項目(検証項目) 奏効率(治療が奏効※1した被験者の割合) 25 20(80.0)※3 64.3-95.7
サブグループ解析 年齢区分※4 3ヵ月齢以上1歳未満 3 3 ※5
1歳以上5歳未満 13 10(76.9) 46.2-95.0
5歳以上10歳未満 7 6 ※5
10歳以上18歳未満 2 1 ※5
てんかんの原因 遺伝性 18 15(83.3) 58.6-96.4
特発性 4 4 ※5
代謝性 0 ※6 ※6
構造的 3 1 ※5

  • ※1:治療奏効は、「目に見える発作がブコラムの単回投与後10分以内に消失し、かつ、目に見える発作がブコラムの単回投与後30分間認められない」と定義した。
  • ※2:全体集団はWald信頼区間、サブグループはClopper-Pearson正確信頼区間
  • ※3:p値<0.001(奏効率と閾値奏効率30%をWald検定を用いて比較したときの両側p値を示した)
  • ※4:年齢はブコラム投与日から生年月日を引いて算出した。
  • ※5:例数が10例未満のため非表示
  • ※6:該当患者なしのため非表示

投与後の時間経過とけいれん発作抑制効果

ブコラム投与後の発作消失は、5分以内で64.0%、10分以内で84.0%に認められました。

■けいれん発作の消失までの時間※1
[副次評価項目]

・⼀定の時間内に発作消失が認められる
被験者の累積割合の推定値

グラフ
  • ※1:ブコラム投与から、最初の発作(ブコラム投与の対象となった発作)の消失又はレスキュー薬(他の抗けいれん薬)の投与のうちいずれか最初の発現までの時間として算出した。発作の消失をイベント、最初の発作に対するレスキュー薬(他の抗けいれん薬)の投与を競合イベントとした。

■ブコラムの単回投与後10分以内に発作が消失し、かつ発作がブコラムの単回投与後1、4又は6時間以上認められなかった被験者の割合[副次評価項目]

グラフ
  • ※2:ブコラムの単回投与後、10分以内に発作が消失し、かつ発作がブコラムの単回投与後1、4又は6時間以上認められなかった被験者の割合

安全性

安全性解析対象集団25例中、副作用(治験薬との因果関係が「関連あり」と判定されたTEAE)は3例(12.0%)に認められました。
重篤な副作用は、呼吸抑制1例(4.0%、1歳以上5歳未満)であり、死亡は認められませんでした。
なお、本試験においてブコラムは原則として単回投与のため、投与中止に至った副作用は認められませんでした。

■ブコラム投与後24時間以内に発生した呼吸抑制
[主要評価項目]

ブコラム投与後24時問以内に呼吸抑制がみられた被験者は、安全性解析対象集団25例中1例(4.0%、両側95%信頼区間:0-11.7%)であった。この1例でみられた呼吸抑制は、補助換気を使用するような努力呼吸の増加であり、重度かつ重篤な副作用で、転帰は回復であった。

■副作用の発現頻度[副次評価項目]

(安全性解析対象集団)

器官別大分類 基本語 副作用の発現頻度(n=25)
例数 (%) 件数
全体 3(12.0) 3
胃腸障害 下痢 1(4.0) 1
神経系障害 鎮静 1(4.0) 1
呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸抑制 1(4.0) 1

MedDRA/J ver. 20.0

※:ブコラム投与日以降に発現又は悪化した有害事象(ただし、ブコラム投与後1週間を超えて発現した有害事象を除く)をTEAEと定義した。

グラフ

[Riker鎮静興奮スケール]
1:覚醒不能 2:非常に鎮静している 3:鎮静している 4:平穏で協力的 5:興奮している 6:非常に興奮している 7:危険な興奮

バイタルサイン及び酸素飽和度の経時推移

■脈拍[副次評価項目]

グラフ

■収縮期・拡張期血圧[副次評価項目]

グラフ

■呼吸数[副次評価項目]

グラフ

■酸素飽和度[副次評価項目]

グラフ

※:治験担当医師の判断に基づく


対象・方法:
けいれん性てんかん重積状態を有する日本人小児患者25例を対象とした。3ヵ月齢(修正在胎52週)以上1歳未満(かつ、体重5kg超)では2.5mg、1歳以上5歳未満では5mg、5歳以上10歳未満では7.5mg、10歳以上18歳未満では10mgのブコラムを、単回、頬粘膜投与した。
評価項目:
有効性[奏効率(主要評価項目:検証項目)、けいれん発作の消失までの時間、ブコラムの単回投与後10分以内に発作が消失し、かつ発作がブコラムの単回投与後1、4又は6時間以上認められなかった被験者の割合等(副次評価項目)]、安全性[ブコラム投与後24時間以内に発生した呼吸抑制(主要評価項目)、TEAE、バイタルサイン、酸素飽和度等(副次評価項目)]
解析計画:
すべての有効性解析に、FASを用いた。主要評価項目(検証項目)である奏効率についてWald信頼区間を算出し、この両側95%信頼区間の下限値を閾値奏効率30%と比較することでブコラムの有効性を検証した。さらに、奏効率について、年齢区分及びてんかんの原因に基づくサブグループ解析を実施した。副次評価項目のうち、被験者の割合に関する評価項目については、Wald信頼区間を算出した。時間に関する評価項目については、ブコラムの単回投与後の所定の時間が経過するまでの累積割合の推定値及びその両側95%信頼区間を算出した。安全性解析には、安全性解析対象集団を用いた。また、特定されたリスクである「呼吸抑制」及び潜在的なリスクである「鎮静」について解析した。

TEAETreatment-Emergent Adverse Event):治験薬投与日以降に発現又は悪化した有害事象(ただし、治験薬投与後1週間を超えて発現した有害事象を除く)

ミダゾラムの臨床試験成績(検証試験、国内第Ⅲ相SHP615-301試験)〔社内資料、承認審査時評価資料〕

8.重妻な基本的注意(抜粋)
8.1 無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下、血圧低下等があらわれるおそれがあるため、医療機関で投与する場合は、本剤投与前に救急蘇生のための医療機器、薬剤等を準備しておくとともに、本剤投与中は、バルスオキシメーターや血圧計等を用いて、患者の呼吸及び循環動態を継続的に観察すること。[11.1.1参照]
8.3 本剤を追加投与(シリンジ2本目を投与)することにより、本剤の曝露量が増加する可能性がある。やむを得ず追加投与する際には、呼吸抑制及び血圧低下等のおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し追加投与の可否を慎重に判断し、呼吸及び循環動態の連続的な観察ができる施設においてのみ用いること。