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会員限定 アジルバ 薬効薬理

Last Update:2020.05

1.臨床薬理試験

アジルサルタンはアンジオテンシンⅡタイプ1(AT1)受容体に結合してアンジオテンシンⅡと拮抗し、主にその強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下により降圧作用を示す。

(1)アンジオテンシンⅡによる昇圧効果に対する影響(海外データ)17)

健康成人男子を対象にアンジオテンシンⅡ負荷条件下でアジルサルタン0.3~20mgを単回投与したときの臥位収縮期血圧及び拡張期血圧の昇圧抑制率の推移を検討した。アジルサルタン20mg投与時の収縮期血圧及び拡張期血圧の昇圧反応に対する抑制率は、32時間後でそれぞれ55%及び74%であった。アンジオテンシンⅡ昇圧反応に対するアジルサルタンの抑制作用は投与量に応じて増強され、持続時間も延長した。

アンジオテンシンⅡによる昇圧効果に対する影響(海外データ)

[試験方法]

対象 健康成人男子(8例)
試験方法 アジルサルタン0.3mg、1mg、5mg、20mg及びプラセボを単回漸増投与した。投与後0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、24及び32時間後にアンジオテンシンⅡを静脈内投与した。

17)アジルサルタンの臨床薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019637]

(2)レニン―アンジオテンシン系に及ぼす影響9)

健康成人男子を対象にアジルサルタン20mg又は40mgを反復投与したときのレニン−アンジオテンシン系に及ぼす影響について検討した。血漿中レニン活性、血漿中アンジオテンシンⅠ濃度及び血漿中アンジオテンシンⅡ濃度は全ての投与量で増加し、反復投与によりさらに増加した。血漿中アルドステロン濃度は、投与3時間後から減少する傾向がみられた。いずれの変化にも用量依存性はみられなかった。

レニン―アンジオテンシン系に及ぼす影響

[試験方法]

対象 健康成人男子(45例)
試験方法 アジルサルタン20mg、40mg、80mg又はプラセボを朝食後に1日1回、7日間反復投与した。

9)アジルサルタンの薬物動態試験(反復投与)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C125]

2.非臨床試験

(1)AT1受容体に対する阻害作用(in vitro18)19)

アジルサルタンは[125I]−Sar1−Ile8−AⅡのヒトAT1受容体への特異的結合を濃度依存的に抑制し、そのIC50値は0.62~2.6nmol/Lであった。なお、アジルサルタン代謝物M−I及びM−ⅡのAⅡ受容体結合阻害作用のIC50値はそれぞれ2.3及び1.1μmol/Lであり、いずれも阻害活性はアジルサルタンの約1/1000であった。

AT1受容体に対する阻害作用(in vitro)

[試験方法]

ヒトAT1受容体に対するアジルサルタンの阻害作用は、well当たり1.6~2.3 fmolesの受容体を含むヒトAT1受容体発現細胞膜をコーティングしたマイクロプレートを用いて行った。ヒトAT1受容体発現細胞膜は種々の濃度の薬物を含むアッセイ緩衝液(50mmol/L Tris−HCl、5mmol/L MgCl2、1mmol/L EDTA、pH7.4)で室温にてインキュベートした。90分後に[125I]−Sar1−Ile8−AⅡ(最終濃度0.6nmol/L)を添加し、さらに120分間室温でインキュベートした。細胞膜に結合した放射活性はマイクロプレート用シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合は10μmol/LのAⅡ存在下での放射活性から求め、特異的結合は総放射活性から非特異的結合を差し引いて求めた。

18)アジルサルタンの非臨床薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料)
19)Ojima M, et al.: J Pharmcol Exp Ther. 2011; 336(3): 801
本試験は武田薬品工業株式会社が実施し、論文著者全員が同社の社員です。

(2)AT1受容体結合作用の薬物洗浄後の持続性(in vitro18)19)

アジルサルタンのAT1受容体結合作用は化合物洗浄後も持続しており、[125I]−Sar1−Ile8−AⅡ結合に対する薬物存在下でのIC50値2.6nmol/Lと洗浄5時間後に得られたIC50値はアジルサルタンで3倍程度の減弱に留まった。

AT1受容体結合作用の薬物洗浄後の持続性(in vitro)

[試験方法]

ヒトAT1受容体に対するアジルサルタンの阻害作用はwell当たり4.4fmolesの受容体を含むヒトAT1受容体発現細胞膜をコーティングしたマイクロプレートを用いて行った。ヒトAT1受容体発現細胞膜は種々の濃度の薬物を含むアッセイ緩衝液(50mmol/L Tris−HCl、5mmol/L MgCl2、1mmol/L EDTA、0.005%CHAPS、pH7.4)で室温にて90分間インキュベートした。その後[125I]−Sar1−Ile8−AⅡ(最終濃度0.6nmol/L)を添加し、さらに300分間室温でインキュベートした。洗浄実験においては、90分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液で2回細胞膜を洗浄し、その後[125I]−Sar1−Ile8−AⅡ(最終濃度0.6nmol/L)を添加して300分間室温でインキュベートした。細胞膜に結合した放射活性はマイクロプレート用シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合は10μmol/LのAⅡ存在下での放射活性から求め、特異的結合は総放射活性から非特異的結合を差し引いて求めた。

18)アジルサルタンの非臨床薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料)
19)Ojima M, et al.: J Pharmcol Exp Ther. 2011; 336(3): 801
本試験は武田薬品工業株式会社が実施し、論文著者全員が同社の社員です。

(3)ウサギ大動脈標本のAⅡ収縮に対する抑制作用(in vitro20)

アジルサルタン(0.03、0.1、0.3及び1nmol/L)は、濃度依存的にAⅡの最大収縮反応を抑制した。また、アジルサルタンは10μmol/Lにおいても他の血管収縮物質(KCl、NE、5−HT及びPGF)による収縮反応に対しては影響を及ぼさず、AⅡ収縮に選択的な抑制作用を示すと考えられた。

ウサギ大動脈標本のAⅡ収縮に対する抑制作用(in vitro)

[試験方法]

摘出したウサギ胸部大動脈の螺旋状標本を用いて、マグヌス法によりAⅡ収縮の濃度反応曲線を得た。標本を繰り返し洗浄した後にアジルサルタンを添加して90分間インキュベートした後、薬物存在下でのAⅡに対する収縮反応の濃度依存性を検討した。
アジルサルタンの選択性(KCl、NE、5−HT、PGF)を検討する実験では、アジルサルタンを30分間処置し、血管作動性物質による収縮反応を測定し、アジルサルタンによる抑制作用を薬物投与前後の収縮反応より算出した。

(4)高血圧自然発症ラット(SHR)における降圧作用

1)単回経口投与21)

アジルサルタンは反射性頻脈を生じることなく、用量に依存した降圧作用を示した。降圧作用は投与8~24時間後に安定化した。

単回経口投与

[試験方法]

雄性SHR(SLC SHR/Izm、32及び39週齢)を使用した。ポリグラフに接続した腹部大動脈留置カテーテルを介して血圧を観血的に測定した。血圧が安定した時点で薬物を単回経口投与して、24時間血圧の変化を測定した。

2)反復経口投与22)

アジルサルタンは0.3及び1mg/kgの2週間反復経口投与により用量に依存した降圧作用を示し、1mg/kg群では投与開始7日目以降24時間にわたり安定かつ有意な降圧作用を示した。また、反復経口投与による作用の減弱及び投薬中止後のリバウンド現象は認められなかった。

反復経口投与

[試験方法]

雄性SHR(SHR/Izm、30週齢)に薬物を1日1回2週間反復経口投与した。投与前、投与後5時間及び24時間の血圧を1、7及び14日目に尾動脈よりtail−cuff法を用いて非観血的に測定した。さらに休薬2、7及び14日目に血圧及び心拍数の測定を実施した。

(5)腎血管性高血圧イヌにおける降圧作用23)

アジルサルタンは反射性頻脈を生じることなく、用量に依存した降圧作用を示した。降圧作用は投与3時間後に最大に達した。

腎血管性高血圧イヌにおける降圧作用

[試験方法]

雄性ビーグル犬(17~20ヵ月齢)を使用し、左腎動脈狭窄の作製5~8週後に試験を行った。収縮期血圧及び心拍数は薬物投与前、投与1、3、5、7及び24時間後に右前腕部より非観血的に測定した。アジルサルタンは0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、単回経口投与した。

(6)ラットにおけるAⅡ昇圧抑制作用24)

アジルサルタン(0.05、0.15及び0.5mg/kg)は用量に依存したAⅡ昇圧抑制作用を示した。

ラットにおけるAⅡ昇圧抑制作用

[試験方法]

雄性ウィスターラット(11週齢)を使用し、ポリグラフに接続した大腿動脈カテーテルを介して血圧を測定した。薬物経口投与1、3、5、7及び24時間後にAⅡ(100ng/kg)を静脈内より投与して血圧上昇を測定し、各時点で薬物投与前値からの抑制率を算出した。

(7)参考情報:高血圧自然発症ラット(SHR)におけるインスリン感受性への影響25)

アジルサルタンを反復投与することによるインスリン感受性に及ぼす影響は以下のとおりであった。

参考情報:高血圧自然発症ラット(SHR)におけるインスリン感受性への影響

[試験方法]

雄性SHR(SHR/Izm、22~24週齢)を用い、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁したアジルサルタンあるいはオルメサルタン メドキソミルを1日1回2週間反復経口投与した。最終投与後一晩絶食し、グルコースクランプ法によるインスリン感受性測定を行った。グルコース注入開始50分後から90分後までの40分間のグルコース注入速度の平均値を算出し、インスリン感受性の指標(M値)とした。

注意 【本剤の用法・用量】

通常、成人にはアジルサルタンとして20mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最大投与量は40mgとする。

<用法・用量に関連する使用上の注意>

本剤の降圧効果を考慮し、本剤適用の可否を慎重に判断するとともに、20mgより低用量からの開始も考慮すること。(【臨床成績】の項参照)

9) アジルサルタンの薬物動態試験(反復投与)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C125]
17) アジルサルタンの臨床薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019637]
18) アジルサルタンの非臨床薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019683]
19) Ojima M, et al.: J Pharmacol Exp Ther. 2011; 336 (3): 801 [HB12A340]
20) アジルサルタンの非臨床薬理試験(in vitro)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019627]
21) アジルサルタンの非臨床薬理試験(SHR、単回投与)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019628]
22) アジルサルタンの非臨床薬理試験(SHR、反復投与)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019629]
23) アジルサルタンの非臨床薬理試験(腎血管性高血圧イヌ)(社内資料、承認審査時評価資料) [HB12C139]
24) アジルサルタンの非臨床薬理試験(ラット)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019630]
25) アジルサルタンの非臨床薬理試験(SHR)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019631]

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

安全性薬理試験及び毒性試験