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会員限定 アジルバ 安全性薬理試験及び毒性試験

Last Update:2020.05

1.安全性薬理試験26)

アジルサルタンの中枢神経系、呼吸器系及び心血管系に対する有害な急性の薬理作用を各種実験動物及び細胞を用いて検討した。安全性薬理試験のうち、in vivo試験はアジルサルタンのプロドラッグであるアジルサルタン メドキソミルを経口投与して実施した。in vitro試験はアジルサルタン及び代謝物M−Ⅱを用いて実施した。その他、安全性薬理試験として、中枢及び体性神経系、心血管系、自立神経系及び平滑筋、水・電解質代謝、消化器系並びにカラゲニン浮腫に対する薬理作用を各種実験動物及び細胞を用いて検討した。
その結果、アジルサルタンは安全性薬理試験において、無麻酔イヌで薬理作用に基づくと考えられる降圧作用を示し、安全性薬理試験において高用量で一般症状、中枢及び体性神経系並びに心血管系に軽度な作用を示した。

2.毒性試験

(1)単回投与毒性試験27)

単回投与毒性試験

イヌでは漸増経口投与の1,000及び2,000mg/kgで雄に血漿中尿素窒素やクレアチニンの高値(腎毒性)がみられた。

(2)反復投与毒性試験28)

復投与毒性試験
○  ラットの4週間試験では3,000mg/kgで腎臓に好塩基性尿細管、腺胃粘膜にびらんがみられた。4週間投与による変化は4週間休薬で軽減し、可逆性が示された。13週間試験の3,000mg/kgでも腺胃粘膜にびらんがみられた。
ラットの26週間試験では、10mg/kg以上で腎臓に好塩基性尿細管、尿細管上皮色素沈着及び単核細胞浸潤がみられた。
○  イヌの4週間試験では1,000mg/kgで死亡がみられ、300mg/kg以上で尿中上皮細胞の増加、尿素窒素の高値及び尿細管拡張がみられた。4週間投与による変化は4週間休薬で軽減し、可逆性が示された。13週間試験でも500mg/kgで一般状態悪化例、尿素窒素の高値、好塩基性尿細管及び尿細管拡張がみられた。
イヌの26及び52週間試験では100mg/kg以上で尿毒症による死亡がみられた。

(3)生殖発生毒性試験29)

生殖発生毒性試験
○  受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
雌に3mg/kgで分娩障害が認められた。出生児では3mg/kg以上で体重増加抑制がみられ、10mg/kgで離乳率の低値及び離乳時剖検で腎盂拡張がみられた。
○  胚・胎児発生に関する試験
・  ラットでは、母動物の体重増加抑制、摂餌量の低値及び胃粘膜赤色巣が10mg/kg以上でみられ、母動物の低体重に起因したと考えられる胎児の仙尾椎骨化の遅延が30mg/kg以上でみられた。体重増加抑制、摂餌量低値あるいは胃粘膜赤色巣はアジルサルタンの薬理作用起因であることが生理食塩液給与実験から示唆された。
・  ウサギでは、100mg/kg以上で母動物が死亡し、死亡例ではクレアチニン及び尿素窒素が高値を示し、500mg/kgで胚・胎児死亡率が増加した。
○  出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
出生前後発生・母体機能試験(0、1、3、10、30mg/kg/日)では全投与群において各1例が分娩障害により周産期に死亡し、胃粘膜に赤色巣がみられた。出生児(F1)については、全投与群で離乳児の腎盂拡張がみられ、出生児(F1)の生殖機能検査において、30mg/kgで妊娠期間の短縮、着床数の減少及び性比の異常が認められた。低用量を用いた試験(0、0.03、0.1、0.3mg/kg/日)では、0.3mg/kgで出生児(F1)に腎盂拡張及び尿管拡張がみられた。

(4)その他の特殊毒性30)

1)遺伝毒性試験

復帰突然変異試験、2種類の遺伝子突然変異試験(CHO、MLA)、in vitro染色体異常試験(CHL)、マウス・ラット小核試験及びラット肝UDS試験を実施した。in vitro染色体異常試験では染色体異常の増加がみられたが、他の試験ではいずれも陰性であった。

2)がん原性試験

マウス及びラットで2年間混餌経口投与試験(マウス:0、10、30、100mg/kg/日、ラット:0、10、30、100、300mg/kg/日)を実施した。マウスの投与各群で慢性腎症の程度増加、乳頭部における微小結石の頻度増加がみられたが、マウス及びラットのいずれにおいてもがん原性は認められなかった。

3)局所刺激性試験

ヒト血液・血漿適合性、ウサギ静脈及び静脈周囲刺激性に問題はなかった。

4)抗原性試験

モルモット能動的全身アナフィラキシー反応、モルモット受身皮膚アナフィラキシー反応、ラット異種受身皮膚アナフィラキシー反応はいずれも陰性であった。

26) アジルサルタンの安全性薬理試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019636]
27) アジルサルタンの毒性試験(単回投与試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019635]
28) アジルサルタンの毒性試験(反復投与試験)(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019634]
29) アジルサルタンの生殖発生毒性試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019632]
30) アジルサルタンの特殊毒性試験(社内資料、承認審査時評価資料) [HA019633]

禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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