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アジレクト錠 安全性薬理試験及び毒性試験

安全性薬理試験及び毒性試験

1. 安全性薬理試験

(1) 心血管系に及ぼす影響(イヌ、HEK293細胞)29, 30)

  • 1) ラサギリンメシル酸塩(3mg/kg)の単回経口投与時における心血管系への影響を、覚醒ビーグル犬を用いてテレメトリー法で評価した。各動物に溶媒及びラサギリンメシル酸塩を1週間間隔で経口投与し、覚醒下かつ非拘束下で動物を投与2時間前から投与約24時間後までモニタリングした。ラサギリンメシル酸塩(3mg/kg)を経口投与したが、検討した4例全例で、血圧又は心拍数に明らかな変化はみられなかった。各心電図波の間隔(PR、QRS、QT、QTcB、QTcF)に大幅な変化又は持続的な変化はみられず、心電図波形にも明らかな変化はなかった。また、一般状態にも異常はみられなかった。臨床試験及び過去に実施されたイヌを用いた血漿中薬物濃度測定試験で測定されたCmax値に基づくと、検討した用量は、最高血漿中濃度が1mg/日を投与した患者で測定された濃度(最高血漿中濃度約10ng/mL)の10倍を上回る100ng/mLに達すると予測される用量であった29)

  • 2) hERGチャネルを安定発現させたHEK293細胞を用いて、ラサギリンメシル酸塩のhERG電流に及ぼす影響を1μg/mLの濃度でホールセルクランプ法を用いて検討した結果、hERG電流の阻害は認められなかった30)

(2) 中枢神経系に及ぼす影響(ラット)31)

ラサギリンメシル酸塩の経口投与がラットの自発運動、行動、刺激に対する反応に与える影響をIrwin法により評価した。本試験でラサギリンメシル酸塩を0.12、0.5又は2mg/kgの用量で単回投与したとき、検討したパラメータに影響はみられなかった。投与後7日間の観察期間中、肉眼的異常は認められず、死亡例もなかった。

2. 毒性試験

(1) 単回投与毒性試験32)

単回投与毒性試験

(2) 反復投与毒性試験

  • 1) 反復投与毒性試験33)

    反復投与毒性試験
  • 2) レボドパ/カルビドパ(LD/CD)との併用反復投与毒性試験34)
    ラサギリンメシル酸塩とLD/CD(ラサギリン/LD/CD)のラット及びイヌにおける併用経口投与毒性試験は、高用量のLD/CD(80/20mg/kg/日)で実施した。高用量の併用投与(ラットではラサギリン/LD/CDとして1/80/20 及び2/80/20mg/kg/日、イヌではラサギリン/LD/CDとして2/80/20mg/kg/日)により、ラット及びイヌで死亡が認められた。全投与群において、摂餌量の減少を伴う体重増加抑制が認められた。
    LD/CD投与群及びラサギリン/LD/CD併用投与群では、血液生化学検査パラメータ、尿検査、器官重量及び病理組織学的検査項目において諸種の投薬に起因すると考えられる変化が認められた。ラサギリンの有無にかかわらず、LD/CDを投与したイヌでは血圧及び心拍数が低下した。
    ラサギリン/LD/CD 併用投与で認められた毒性は、ラサギリンの薬理作用であるMAO阻害による過剰なドパミン作用に起因するものと考えられた。ドパミン作用の増強によって説明がつくもの以外で、ラサギリン単剤の投与によると考えられる毒性学的懸念を伴う影響はなかった。

(3) 生殖発生毒性試験35)

ラサギリンは、単剤で投与したとき、ラットの受胎能又は全般的な生殖能力に影響せず、ラット又はウサギの胚・胎児発生に悪影響を及ぼさなかった。また、ラットに最大3mg/kg/日の用量で投与したとき、周産期及び出生後の発生、又は児の発生及び生殖能力に対する影響はなかった。3mg/kg/日を超える用量を用いた予備試験では、授乳を抑制する可能性が認められた。ウサギにラサギリン/レボドパ/カルビドパを併用投与したときに母動物毒性が生じた0.6/80/20mg/kg/日以上の用量で平均着床後胚死亡率が増加した。

(4) その他の特殊毒性

  • 1) 遺伝毒性試験36)

    ラサギリンメシル酸塩は、細菌を用いた復帰突然変異(エームス)試験において代謝活性化系の有無にかかわらず遺伝毒性を示さなかった。ヒトリンパ球を用いた染色体異常試験では、ラサギリンは、代謝活性化系非存在下では染色体異常誘発性を示さなかった。代謝活性化系存在下では、63.5μg/mL(ラサギリンとして40.8μg/mL)以上で疑陽性反応が認められた。追加の検討で、ゲンタマイシンを非添加でグルタチオンを添加した代謝活性化系存在下では染色体異常誘発性を示さなかった。In vitro試験で用量反応性のない変異頻度の上昇が認められたことを踏まえ、マウス骨髄中の多染性赤血球における小核試験とラット肝細胞を用いた不定期DNA合成試験のin vivo遺伝毒性試験を実施したが、両試験でラサギリンメシル酸塩は遺伝毒性を示さなかった。ラサギリンとLD/CDの併用投与に関する小核試験では、小核誘発性は検出されなかった。

  • 2) がん原性試験37)

    ラサギリンをラットに最大耐量までの用量で最長104週間投与しても、腫瘍の発生率又は分布に影響は生じなかった。マウスがん原性試験では、15mg/kg/日群の雄及び45mg/kg/日群の雌雄で細気管支・肺胞の腺腫/癌の発生率が、45mg/kg/日群の雄でハーダー腺の腺腫/癌の発生率が対照群と比較して高かった。これらの腫瘍はいずれもCD-1マウスでの自然発生率が高く、背景データ変動範囲や統計学的な発がん性陽性基準との比較、ラットで同様の変化がみられないこと、慢性毒性試験で前がん病変の増加がみられないことを考慮すると、ヒトでの発がん性の危惧を示す知見ではないと考えられる。1mg/日を投与したヒトに対するマウスのラサギリン曝露比(AUC マウス/AUC ヒト)は、1、15、45mg/kg/日を投与した雄でそれぞれ6、213、1418、雌でそれぞれ4、144、419であった。

  • 3) 光毒性試験

    ラサギリンの光反応性の評価にあたり、290から700nmの波長におけるモル吸光係数(MEC)を測定した結果、MECは1000L mol-1cm-1未満であったため、「医薬品の光安全性評価ガイドライン」(平成26年5月21日付薬食審査発0521第1号)に従い、ラサギリンは直接的光毒性を引き起こすほどの光反応性がないと判断し、さらなる非臨床の光毒性試験は実施していない。

  • 4) 依存性試験

    ラサギリンの薬物乱用及び薬物依存性を評価する独立した試験は実施していないが、非臨床で実施した毒性試験及び安全性薬理試験からはラサギリンの薬物依存性を示すデータは得られていない。