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アジレクト錠 薬物動態

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与時の血漿中濃度5)

健康成人にラサギリンとして1mg及び0.5mg(各8例)を単回投与した時のラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった。

単回投与時の血漿中濃度

(2) 反復投与時の血漿中濃度6)

健康成人にラサギリンとして1mg及び0.5mg(各8例)を1日1回10日間反復投与した時のラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった。

反復投与時の血漿中濃度
注意
【用法・用量】

通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。

(3) 低体重の患者(外国人データ)7)

パーキンソン病患者(352例)にラサギリンとして1、2mg及びプラセボを1日1回52週間(プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg)投与した時の母集団薬物動態解析の結果、ラサギリンの定常状態におけるCL/Fの低下は体重低下と関連した。解析対象集団の中で最も体重が軽かった42.3kgの患者で予想される定常状態におけるCL/Fは70kgの患者よりも約30%低いと推定された。

(4) 高齢者(外国人データ)8)

パーキンソン病患者(352例)にラサギリンとして1、2mg及びプラセボを1日1回52週間(プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg)投与した時の母集団薬物動態解析の結果、ラサギリンの定常状態におけるCL/Fの低下は年齢増加と関連した。79歳の患者で予想される定常状態におけるCL/Fは60歳の患者よりも約11%低く、32歳の患者よりも約30%低いと推定された。

(5) 腎機能障害患者(外国人データ)9)

中等度腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス:30~49mL/min)(12例)にラサギリンとして1mgを1日1回8日間反復投与した時、ラサギリンのAUCτ及びCmaxは健康成人と比較し、それぞれ92.6%及び79.0%であった。

(6) 肝機能障害患者(外国人データ)10)

軽度肝機能障害患者(Child-Pugh分類A)(8例)にラサギリンとして1mgを投与した時、ラサギリンのAUClast 及びCmaxは健康成人と比較し、単回投与時でそれぞれ134.7%及び115.0%、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ180.2%及び138.1%であった。中等度肝機能障害患者(Child-Pugh 分類B)(8例)にラサギリンとして1mgを投与した時、ラサギリンのAUClast及びCmaxは健康成人と比較し、単回投与時でそれぞれ217.8%及び196.1%、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ668.2%及び183.2%であった。

CL/F:見かけの全身クリアランス
AUClast:0 時間から最終定量可能時間までの血中濃度時間曲線下面積

注意
【禁忌】(次の患者には投与しないこと)(一部抜粋)
(4)中等度以上の肝機能障害(Child-Pugh分類B又はC)のある患者(【薬物動態】の項参照)
【用法・用量】
通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
  • (1)軽度の肝機能障害(Child-Pugh分類A)のある患者では、本剤の血中濃度が上昇する可能性があるため、低用量での投与も考慮すること。(「慎重投与」及び【薬物動態】の項参照)
  • (2)低体重の患者では、本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、副作用の発現が多く認められているため、患者の状態を観察し、低用量での投与も考慮すること。(「慎重投与」及び【薬物動態】の項参照)
  • (3)高齢者では、副作用の発現が多く認められているため、患者の状態を観察し、低用量での投与も考慮すること。(「慎重投与」及び「高齢者への投与」の項参照)
【使用上の注意】(一部抜粋)
肝機能障害患者におけるラサギリンの薬物動態学的パラメータ

(7) 薬物間相互作用

1) レボドパ/カルビドパ(外国人データ)11)

パーキンソン病患者(21例)にレボドパ/カルビドパ併用投与下でラサギリンとして1mgを1日1回反復投与した時、ラサギリンとして1mgを単独投与した時と比較して、ラサギリンの定常状態におけるCmax及びAUCτはそれぞれ107.8%及び106.2%であった。

ラサギリン単独投与時及びレボドパ / カルビドパ併用投与時のラサギリンの薬物動態学的パラメータ
2) シプロフロキサシン(外国人データ)12)

健康成人(13例)を対象にシプロフロキサシン500mg(CYP1A2阻害薬)がラサギリンとして2mgを1日1回反復投与した時の薬物動態に及ぼす影響を評価した。シプロフロキサシンと併用投与した時、ラサギリン単独投与時と比較して、定常状態時のラサギリンのAUCτ及びCmaxはそれぞれ197.5%及び98.2%であった。

注意
【用法・用量】

通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。

【使用上の注意】(一部抜粋) 3.相互作用

本剤は主として肝薬物代謝酵素 CYP1A2により代謝される。
(2)併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
CYP1A2 阻害薬
 シプロフロキサシン
本剤の血中濃度が上昇する可能性があるため、低用量での投与も考慮すること。 シプロフロキサシンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。

レボドパ含有製剤を投与する場合は、「重要な基本的注意」をご参照ください。

ラサギリン単独投与時及びシプロフロキサシン併用投与時のラサギリンの薬物動態学的パラメータ
3) テオフィリン(外国人データ)13)

健康成人(18例)を対象にテオフィリン(1回250~500mgを1日2回反復投与、CYP1A2基質)とラサギリン(1mgを1日1回反復投与)を併用投与した時の薬物相互作用を評価した。テオフィリンの薬物動態はラサギリンによる影響を受けなかった。同様にラサギリンの薬物動態はテオフィリンによる影響を受けなかった。

4) チラミン(外国人データ)14)

健康成人にセレギリン5mgを1日2回14日間投与した時(15例)と、ラサギリンとして1、2、4、6mgを1日1回14日間(2mgのみ1日1回14日間又は30日間)投与した時(各15、27、17、12例)のチラミン(12.5~800mg)感受性を比較した。ラサギリンとして1mgを投与した時とセレギリン5mgを1日2回投与した時とでチラミンに対する感受性は同様であった。また、ラサギリンとして2mgを1日1回30日間投与した時のチラミンに対する感受性はラサギリンとして2mgを1日1回14日間投与した時と比較して低く、ラサギリンのチラミン感受性に対する影響は投与2週間以内に定常状態に達することが示唆された。本剤群のチラミンに対する感受性は、用量に応じて増加する傾向がみられた。

(8) 喫煙の影響(外国人データ)15)

パーキンソン病患者(352例)にラサギリン1、2mg又はプラセボ錠を1日1回52週間(プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg)投与した母集団薬物動態解析の結果、喫煙者におけるラサギリンの定常状態におけるCL/Fは非喫煙者及び元喫煙者と比較して39.1%高いと推定された。

注意
【用法・用量】

通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。

【使用上の注意】(一部抜粋) 3. 相互作用

本剤は主として肝薬物代謝酵素CYP1A2により代謝される。
(2)併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
CYP1A2誘導薬
 タバコ(喫煙)
 フェニトイン
本剤の血中濃度が低下する可能性がある CYP1A2を誘導するため、本剤のクリアランスを増加させる可能性がある。
チラミンを多く含有する飲食物
 チーズ
 ビール
 赤ワイン等
チラミン含有量の高い飲食物を摂取した患者において、高血圧クリーゼを含む血圧上昇が報告されている。 本剤のMAO-B選択性が低下した場合、チラミンの代謝が抑制されるおそれがある。

2. 吸収

(1) バイオアベイラビリティ(外国人データ)16)

健康成人を対象とした検討では、単回経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約35%であった。

(2) 食事の影響(外国人データ)17)

健康成人(18例)にラサギリンとして2mgを単回経口投与したときのバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響を検討した。空腹時投与と比較して、ラサギリンのCmaxの平均値は食後投与で約60%の低下が認められ、AUClast及びAUC(0→inf)の平均値は食後投与でそれぞれ約23%及び約22%の低下が認められた。

空腹時又は食後に単回投与したときのラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータ
注意
【用法・用量】

通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。

3. 分布(in vitro、外国人データ)18, 19)

14C-ラサギリン塩酸塩をin vitroでヒト血漿に添加し、限外ろ過法により蛋白結合率を評価した。14C-ラサギリンのヒトの血漿蛋白結合率は0.83、8.26及び82.6ng/mLの濃度において、男性で90.4~93.7%、女性で88.6~ 92.8%であった18)
健康成人(14例)にラサギリンとして2mgを単回静脈内投与した時のラサギリンの定常状態における分布容積は86.7±39.0L(平均値±標準偏差)であった19)

4. 代謝(in vitro、外国人データ)20, 21)

ヒトCYP分子種発現ミクロソームを用いて、ラサギリンのin vitro代謝に関与するCYP分子種を評価した。各種CYP 発現ミクロソームの存在下では、CYP1A2のみラサギリンの顕著な消失(40.3%)が認められた。また、ヒト肝ミクロソームを用いて各CYP分子種の選択的阻害薬の作用を検討した結果、CYP1A2阻害薬の存在下でラサギリンの消失が顕著に阻害された。以上の結果より、CYP1A2はラサギリンの代謝に関与する主要なCYP分子種であると考えられた20)
また、ヒトマスバランス試験より、吸収された本剤はほとんどラサギリンとしては排泄されないことから、ラサギリンの主な消失経路は酸化的代謝又は抱合であると考えられた21)
また、主要な代謝物として1-アミノインダンが生成することが示された。

ラサギリン 1-アミノインダン

5. 排泄(外国人データ)22)

健康成人(2例)に14C-ラサギリン2mgを単回投与した時、38日間の採取期間を通じて、尿中に投与放射能の62.6%、糞便中に投与放射能の21.8%が排泄された。また、尿中に未変化体はほとんど認められなかった。

注意
【用法・用量】

通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。