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会員限定 アルンブリグ錠 安全性薬理試験及び毒性試験

1. 安全性薬理試験(in vitro、ラット、サル)22)

表:安全性薬理試験(in vitro、ラット、サル)

22)ブリグチニブの安全性薬理試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.2.4、承認審査時評価資料)

2. 毒性試験

(1)単回投与毒性試験(マウス、ラット)23)

表:単回投与毒性試験(マウス、ラット)

(2)反復投与毒性試験(ラット、サル)5, 6, 24, 25)

表:反復投与毒性試験(ラット、サル)

(3)遺伝毒性試験(in vitro、ラット)26)

ネズミチフス菌株(TA1535、TA1537、TA98、TA100)及び大腸菌株WP2 uvrAに、ラット肝酵素(S9 mix)の存在下及び非存在下で、ブリグチニブ(最高濃度5000μg/プレート)の復帰突然変異試験(in vitro)を実施した。ブリグチニブ曝露後の復帰変異コロニー数は、S9 mixの添加/非添加にかかわらず、いずれの菌株でも増加は認められなかったことから、ブリグチニブは細菌を用いた復帰突然変異試験において、遺伝毒性を示さなかった。また、ヒト末梢血リンパ球を用いたin vitro染色体異常試験(最高濃度500μg/mL)において、ブリグチニブは遺伝毒性を示さなかった。
ブリグチニブ0、10、25、50、125mg/kg/日をラット(雄5例/群)に2日間強制経口投与した骨髄小核試験において、50mg/kg/日で小核頻度の上昇が認められた。
28日間ラット試験における30mg/kg/日及び60mg/kg/日の初回投与後TKパラメーターから、50mg/kg/日投与時の全身曝露量は33,572h・ng/mLと予想された(日本人に180mg/日を投与した時のAUC0-24は31,130h・ng/mL)。これらから、ブリグチニブはラットにおいて染色体異常を誘発することで遺伝毒性を示す可能性があると考えられた。

(4)ラット胚・胎児発生毒性試験7)

妊娠6~17日の雌ラット(20例/群)にブリグチニブ0、5、12.5、25mg/kg/日を経口投与し、着床から硬口蓋閉鎖までの胚及び胎児発生に対する作用を評価したところ、25mg/kg/日で母動物の体重低値(胎児数の低値及び胎児体重の低値との関連性が示唆)、吸収胚数及び着床後死亡率の増加、12.5及び25mg/kg/日で遅滞を示す著明な胎児重量低値及び胎児骨格所見、並びに25mg/kg/日で形態異常(外表、内臓及び骨格)が示された。
以上から、胚・胎児の無毒性量は5mg/kg/日(母動物の全身曝露量は、日本人に180mg/日を投与したときのAUC0-24の約0.2倍)及び母動物毒性の無毒性量は12.5mg/kg/日(同様に約0.5倍)と判断された。なお、吸収胚数及び着床後死亡率の増加並びに形態異常(外表、内臓及び骨格)が認められた25mg/kg/日投与時の全身曝露量は、日本人に180mg/日を投与したときのAUC0-24の約0.8倍であった。

(5)その他の毒性試験(ラット)27)

Long-Evans有色雌ラット(5例/群)にブリグチニブ0、15、30、60mg/kgを単回経口投与し、眼及び皮膚に対する光毒性を検討したところ、皮膚光毒性又は眼毒性を示す所見は認められなかった。

5)ブリグチニブのラット6ヶ月間経口投与毒性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.3、承認審査時評価資料)
6)ブリグチニブのサル6ヶ月間経口投与毒性試験及び56日間回復性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.3、承認審査時評価資料)
7)ブリグチニブのラット胚・胎児発生毒性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.6、承認審査時評価資料)
23)ブリグチニブの単回投与毒性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.2)
24)ブリグチニブのラット28日間経口投与毒性試験及び28日間回復性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.3、承認審査時評価資料)
25)ブリグチニブのサル28日間経口投与毒性試験及び28日間回復性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.3、承認審査時評価資料)
26)ブリグチニブの遺伝毒性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.4、承認審査時評価資料)
27)ブリグチニブのラット光毒性試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.6.8、承認審査時評価資料)

  • 9.特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)
  • 9.4 生殖能を有する者
  • 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。[9.5参照]
  • 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。[15.2.2参照]
  • 9.4.3 生殖可能な年齢の男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。反復投与毒性試験(ラット及びサル)で、最大臨床用量(180mg/日)におけるブリグチニブの曝露量(AUC)のそれぞれ約0.6倍及び0.12倍の曝露量で精巣毒性(ラットで精巣、精巣上体の大きさ及び重量の低値並びに精細管の変性及び精巣上体における精子減少、サルで精巣、精巣上体の大きさ及び重量の低値)が認められた。また、これらの精巣、精巣上体に対する作用は、ラットでは回復性がみられなかった。
  • 9.5 妊婦
    妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
    ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、最大臨床用量(180mg/日)におけるブリグチニブの曝露量(AUC)の約0.5倍の曝露量で胎児重量の低値及び骨格変異が、約0.8倍の曝露量で吸収胚数及び着床後死亡率の増加並びに奇形(外表、内臓及び骨格)が認められている。[9.4.1参照]
  • 9.6 授乳婦
    授乳しないことが望ましい。本剤は乳汁中に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。[15.2.2参照]
  • 15. その他の注意
  • 15.2 非臨床試験に基づく情報
  • 15.2.1 反復投与毒性試験(ラット)で、最大臨床用量(180mg/日)におけるブリグチニブの曝露量(AUC)の約0.6倍の曝露量で非回復性の白内障及び網膜変性が認められた。
  • 15.2.2 遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発作用に起因した小核誘発性を持つと考えられたが、変異原性又は染色体構造異常誘発性は無いと考えられた。[9.4.2、9.6参照]

本剤の効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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Last Update:2022.3