ログイン・会員登録

会員の方

ID・パスワードをお持ちの方は、
こちらからログインください。

パスワードをお忘れの方はこちら

認証キーの承認をされる方はこちら

2016年1月より会員IDがメールアドレスに統一されました。

会員登録されていない方

会員限定コンテンツのご利用には、会員登録が必要です。

新規会員登録

サイトマップお問合わせ

  • 新規会員登録
  • ログイン

会員限定 アルンブリグ錠 薬効薬理

1. 作用機序1, 21)

ブリグチニブは未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)融合蛋白のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている1)
X線結晶構造解析では、ブリグチニブがヒトALKのATP結合部位に結合して複数の分子間相互作用を生じることが示されている21)

図:ALKキナーゼドメインと結合するブリグチニブの結晶構造

1)ブリグチニブのALK阻害活性評価試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.2.2)
21)ブリグチニブ及びALKキナーゼのX線結晶構造解析(2021年1月22日承認、CTD2.6.2.2)

2. 臨床薬理

ALK-TKI耐性二次変異別の臨床効果2, 4)

(1)国内第Ⅱ相試験(Brigatinib-2001試験)4)

進行期の日本人ALK融合遺伝子陽性NSCLC患者を対象とした国内第Ⅱ相試験(Brigatinib-2001試験)の再燃例対象拡大パート(FAS)72例中14例に、ベースライン時にALKキナーゼドメイン(ALK-KD)の二次変異が確認された。うち7例、50.0%(95%CI:23.04%, 76.96%)でIRC判定による確定ORRが認められた。(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)。

図:ベースライン時にALK-KDの二次変異が確認された患者における変異別のIRC判定による確定ORR(追加解析)

(2)海外第Ⅱ相試験(AP26113-13-201試験)2)

クリゾチニブ治療下でPDとなった局所進行又は転移を有する外国人ALK融合遺伝子陽性NSCLC患者を対象とした海外第Ⅱ相試験(AP26113-13-201試験)において、中央検査機関によるベースライン評価が可能であった17例のうち、13例にALK融合遺伝子陽性が確認され、4例にALK-KDの二次変異が特定された。
二次変異が特定された4例の変異の内訳は、G1202R、L1196M、F1174L、F1245Vが各1例であり、客観的奏効を達成した患者は3例であった。

図:ベースライン時にALK-KDの二次変異が確認された患者における変異別の最良総合効果(海外データ)

2)ブリグチニブの海外第Ⅱ相試験(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)
4)ブリグチニブの国内第Ⅱ相試験(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)

3. 非臨床試験

In vitro試験

(1)キナーゼ阻害プロファイル1)

93種類のキナーゼに対するブリグチニブのIC50は、ALKのみが<1nmol/L(0.6nmol/L)であり、EGFR(L858R)、ROS1、FLT3などを含む11種類のキナーゼで1~10nmol/L、EGFR(L858R、T790M)、EGFR(T790M)、野生型EGFR、HER2、RETを含む31種類で10~100nmol/L、残りの50種類のキナーゼはIC50>100nmol/Lであった。
また、2種類の活性変異型ALK(NPM1-ALK融合型及びTPM3-ALK融合型)及びキナーゼドメインに二次変異を有する12種類の変異型(L1196M及びG1202Rを含む)に対するブリグチニブのIC50は0.5~4.9nmol/Lであった。

図:93種類のキナーゼに対するブリグチニブのキナーゼ阻害活性(in vitro)
図:14種類の変異型ALKに対するブリグチニブのキナーゼ阻害活性(in vitro)

(2)ALK陽性及び陰性細胞モデルにおける細胞増殖及びALKリン酸化に対する作用1)

ALK陽性NSCLC細胞に対して、ブリグチニブの細胞増殖を50%抑制する濃度(GI50)はH3122細胞では4.2nmol/L、H2228細胞では10.1nmol/L、ALKリン酸化を50%阻害する濃度(IC50)はそれぞれ3.7nmol/L及び4.5nmol/Lであった。

図:NSCLC細胞の細胞増殖及びALKリン酸化に対するブリグチニブ及びクリゾチニブの作用(in vitro)

(3)耐性付加変異型EML4-ALK融合蛋白を発現するBa/F3細胞に対する作用1)

EML4-ALK融合蛋白及びTKI耐性に関連してキナーゼドメインに二次変異を有する17種類の変異型EML4-ALK融合蛋白を発現するBa/F3細胞に対するブリグチニブのIC90値は22~762nmol/Lであり、いずれもブリグチニブ180mg/日投与時の有効Cmax(蛋白結合の機能的影響で補正したCmax値:1243nmol/L)を下回った。
L1196M、I1171N、V1180L、G1202Rに対するブリグチニブのIC90値は、それぞれ118、278、36、762nmol/Lであった。

図:IC90と蛋白結合の機能的影響で補正した有効Cma(x 血漿中TKI濃度)の関連(in vitro)

(4)特定の変異型キナーゼを発現するBa/F3細胞に対する作用(in vitroキナーゼアッセイとの比較)1)

遺伝子操作により特定の変異型キナーゼを発現するように形質転換したBa/F3細胞を用いて得られたALK及びその他のキナーゼに対するブリグチニブの阻害活性(IC50値及びIC90値)は、以下のとおりであった(キナーゼ及び細胞データの両方が取得されたデータを示した)。

図:細胞内阻害活性の総合要約及びキナーゼ阻害活性(in vitro)

In vivo試験1)

(1)ALK阻害活性

H3122 ヒトNSCLC細胞を用いた皮下異種移植モデルにおけるブリグチニブの作用(マウス)

EML4-ALK発現ヒトNSCLC細胞であるH3122細胞を皮下移植したマウス異種移植モデルにおいて、ブリグチニブ10~75mg/kg投与によりすべての用量群で対照群に比べ腫瘍量は有意に低下し(各群とも対照群に対しp<0.01、Dunnett’s test)、腫瘍縮小率は10mg/kg群で36%、25~75mg/kg群では90%を上回った。

図:H3122 ALK陽性NSCLC異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対するブリグチニブの作用(マウス)

(2)変異型ALKに対する活性

1)EML4-ALK又は付加変異型EML4-ALK蛋白を発現するBa/F3細胞を用いた皮下腫瘍モデルにおけるブリグチニブの作用(マウス)

EML4-ALK発現Ba/F3細胞を移植したマウス皮下腫瘍に対し、ブリグチニブ25、50及び75mg/kg並びにクリゾチニブ200mg/kg群で完全な腫瘍退縮(各群とも対照群に対しp<0.01、Dunnett’s test)が認められた。腫瘍増殖阻害率は、ブリグチニブ10mg/kg群で22%、クリゾチニブ100mg/kg群で25%であった。
一方、付加変異型EML4-ALK(L1196M、G1269S)を発現するBa/F3細胞を移植したマウス皮下腫瘍に対し、ブリグチニブ25~75mg/kg群は有意な腫瘍増殖阻害又は腫瘍退縮を示した(各群とも対照群に対しp<0.01、Dunnett’s test)。S1206Rを発現するBa/F3細胞を移植した皮下腫瘍に対しては、ブリグチニブ50mg/kg群で29%、75mg/kg群で77%と、それぞれ有意な腫瘍増殖阻害(対照群に対しp<0.05及びp<0.01、Dunnett’s test)が認められた。

図:EML4-ALK及び付加変異型EML4-ALK(L1196M、G1269S、S1206R)を発現するBa/F3腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するブリグチニブ及びクリゾチニブの作用(マウス)

2)EML4-ALK又は変異型EML4-ALK(G1202R)蛋白を発現するBa/F3細胞を用いた皮下腫瘍モデルにおけるブリグチニブと他のALK阻害剤の作用(マウス)

EML4-ALK発現Ba/F3細胞を移植したマウス皮下腫瘍モデルにおいて、ブリグチニブ50mg/kg群及びアレクチニブ60mg/kg群の腫瘍退縮率は89%及び95%、セリチニブ50mg/kg群の腫瘍増殖阻害率は97%であった(それぞれ対照群に対しp<0.0001、unpaired t-test)。
一方、変異型EML4-ALK(G1202R)発現Ba/F3細胞を移植したマウス皮下腫瘍モデルにおける腫瘍増殖阻害率は、ブリグチニブ25mg/kg群及び50mg/kg群でそれぞれ55%及び88%(いずれも対照群に対しp<0.001、Dunnett’s test)、アレクチニブ60mg/kg群で0%、セリチニブ50mg/kg群で14%であった(いずれも有意差なし)。クリゾチニブ100mg/kg群及び200mg/kg群ではそれぞれ23%(有意差なし)及び46%であった(対照群に対しp<0.01、Dunnett’s test)。

図:EML4-ALK及びG1202R変異型EML4-ALK発現Ba/F3細胞移植腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するALK阻害剤の作用(マウス)

1)ブリグチニブのALK阻害活性評価試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.2.2)

6. 用法及び用量
通常、成人にはブリグチニブとして、1日1回90mgを7日間経口投与する。その後、1日1回180mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

本剤の効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

アルンブリグ製品概要トップ

Last Update:2022.3