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会員限定 アルンブリグ錠 開発の経緯

ブリグチニブは、米国ARIAD Pharmaceuticals, Inc.が化学構造に基づく薬物設計プラットフォームを用いて、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤として創製した、新規経口チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である。

ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺癌(NSCLC)の治療は、ALK-TKIの導入により著しく向上したものの、一次治療、二次治療後に進行する、かつ脳転移をきたす例も未だ少なくない。このようなALK-TKIに対する臨床的耐性と関連する複数のALK遺伝子の二次変異が同定されている。こうした背景から、広範なALK二次変異体に対する強力な阻害活性を有し、かつ頑健な頭蓋内治療効果をもたらす十分な脳移行性を備えた汎ALK-TKI(ALK遺伝子について知られている複数の耐性変異を広く阻害できる薬剤)が必要とされている。

加えて、広範なALK二次変異体に対し阻害活性を有するALK-TKIを一次治療に導入することは、耐性二次変異を克服し患者の予後の改善につながると考えられる。

ブリグチニブは、非臨床試験において、既存のALK-TKIに対する臨床的耐性に関連するL1196M、I1171N、V1180L、G1202Rなど17種類の二次耐性変異型ALK融合蛋白発現細胞の生存をin vitroで抑制した1)。かつ、ALK融合蛋白を発現するヒトNSCLC由来細胞やL1196M、G1269S、S1206R、G1202R変異を有するALK融合蛋白発現細胞を皮下移植したマウスで腫瘍増殖抑制作用を示した1)。また、ALK依存性細胞を頭蓋内に移植したマウスに対し抗腫瘍活性を示し生存期間を延長した1)

海外においては、クリゾチニブによる治療中に進行が認められたALK融合遺伝子陽性NSCLC患者を対象に、二次治療における本剤の有効性及び安全性を検討した第Ⅱ相試験(AP26113-201試験、ALTA試験)2)等の結果に基づき、2017年4月に米国で「クリゾチニブ治療後に進行又は不耐容となったALK融合遺伝子陽性の転移性非小細胞肺癌」の効能又は効果で製造販売承認を取得し、2018年11月には欧州で同様の効能又は効果で承認を取得した。

さらに、ALK-TKI未治療の局所進行又は転移を有するALK融合遺伝子陽性NSCLC患者を対象とした海外第Ⅲ相試験(AP26113-13-301試験、ALTA-1L試験)(検証試験)3)等により、一次治療における本剤の有効性及び安全性が確認されたことから、ALK-TKI未治療の患者への適応追加承認を2020年4月に欧州で、2020年5月に米国で取得した。

2020年8月末時点で、欧米等34の国又は地域で、ALK-TKIによる治療歴のないALK融合遺伝子陽性NSCLC患者に対する治療を適応として承認されている。また、欧米加豪を含む51の国又は地域で、クリゾチニブ治療後のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者に対する治療を適応として承認されている。

一方、日本国内では一次治療としてアレクチニブの使用頻度が高いため、アレクチニブ(又はアレクチニブ及びクリゾチニブ)治療後に抵抗性となった患者、及びその他のALK-TKIを含む1剤以上の投与歴のある患者を対象とした国内第Ⅱ相試験(Brigatinib-2001試験、J-ALTA試験)4)を実施し、本剤の有効性及び安全性が確認された。

これら国内外の臨床試験の成績等に基づき、本剤は「ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能又は効果で、2021年1月に製造販売承認を取得した。

1)ブリグチニブのALK阻害活性評価試験(2021年1月22日承認、CTD2.6.2.2)
2)ブリグチニブの海外第Ⅱ相試験(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)
3)ブリグチニブの海外第Ⅲ相試験(検証試験)(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)
4)ブリグチニブの国内第Ⅱ相試験(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)

本剤の効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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Last Update:2022.3