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会員限定 アルンブリグ錠 臨床成績
3. 海外第Ⅱ相試験(AP26113-13-201試験、ALTA試験)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等につきましては、製品情報(ドラッグインフォメーション)をご参照ください。

本剤は一部、国内承認外の用量を含む臨床成績に基づいて評価され、承認されました。
そのため、一部、国内の承認外の用量を含む試験成績を掲載しています。

3. 海外第Ⅱ相試験(AP26113-13-201試験、ALTA試験)(国際共同試験)(海外データ)
(2017年9月29日データカットオフ)2)

2)ブリグチニブの海外第Ⅱ相試験(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)

試験概要

表:試験概要

患者背景(ITT集団)

表:患者背景(ITT集団)

有効性

治験責任医師判定/IRC判定による確定客観的奏効率(ORR)
(主要評価項目/副次評価項目)

主要評価項目である治験責任医師判定による確定客観的奏効率[ORR:RECIST第1.1版に基づいて判定したCR又はPRを達成した患者の割合]は、A群(90mg QD)で45.5%(51/112例、97.5%CI:34.8%, 56.5%)、B群(90mg QD→180mg QD)で56.4%(62/110例、97.5%CI:45.2%, 67.0%)であった。両群とも97.5%CIの下限値が20%を超えたことから、閾値奏効率を達成した。
副次評価項目であるIRC判定による確定ORRは、A群で50.9%(57/112例、95%CI:41.3%, 60.5%)、B群で56.4%(62/110例、95%CI:46.6%, 65.8%)であった。

図:治験責任医師判定/IRC判定による確定ORR(ITT集団)(主要評価項目及び副次評価項目)

治験責任医師判定による奏効までの期間(副次評価項目)

治験責任医師判定による奏効までの期間[CR又はPRが確定した患者での、治験薬投与を開始してから最初のCR又はPRの判定までの期間]の中央値(範囲)は、A群で1.8ヵ月(1.7~11.1ヵ月)、B群で1.9ヵ月(1.0~21.1ヵ月)であった。

治験責任医師判定による標的病変の最良変化(副次評価項目)

治験責任医師判定による標的病変の腫瘍径和のベースラインからの最良変化は、以下のとおりであった。

図:治験責任医師判定による標的病変の腫瘍径和のベースラインからの最良変化のWaterfall Plot(ITT集団)(副次評価項目)

治験責任医師判定/IRC判定による病勢コントロール率(DCR)(副次評価項目)

治験責任医師判定による病勢コントロール率[DCR:RECIST第1.1版に基づいて判定した確定CR、確定PR、又はSDが得られた患者の割合]は、A群(90mg QD)で81.3%(91/112例、95%CI:72.8%, 88.0%)、B群(90mg QD→180mg QD)で86.4%(95/110例、95%CI:78.5%, 92.2%)であった。
IRC判定によるDCRは、A群で77.7%(87/112例、95%CI:68.8%, 85.0%)、B群で83.6%(92/110例、95%CI:75.4%, 90.0%)であった。

図:治験責任医師判定/IRC判定によるDCR(ITT集団)(副次評価項目)

治験責任医師判定/IRC判定による奏効期間(DOR)(副次評価項目)

治験責任医師判定による奏効期間[DOR:RECIST第1.1版に基づいて判定した最初のCR/PRの判定から、その後最初の客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群(90mg QD)で12.0ヵ月(95%CI:9.2ヵ月, 17.7ヵ月)、B群(90mg QD→180mg QD)で13.8ヵ月(95%CI:10.2ヵ月, 19.3ヵ月)であった。奏効例のうち、イベント発生はA群で62.7%(32/51例)、B群で66.1%(41/62例)に認められた。
IRC判定によるDORの中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群で16.4ヵ月(95%CI:7.4ヵ月, 24.9ヵ月)、B群で15.7ヵ月(95%CI:12.8ヵ月, 21.8ヵ月)であった。奏効例のうち、イベント発生はA群で50.9%(29/57例)、B群で54.8%(34/62例)に認められた。

図:治験責任医師判定/IRC判定によるDOR(ITT集団)(副次評価項目)

治験責任医師判定/IRC判定による無増悪生存期間(PFS)(副次評価項目)

治験責任医師判定による無増悪生存期間[PFS:RECIST第1.1版に基づいて判定した最初の客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群(90mg QD)で9.2ヵ月(95%CI:7.4ヵ月, 11.1ヵ月)及びB群(90mg QD→180mg QD)で15.6ヵ月(95%CI:11.1ヵ月, 21.0ヵ月)であり、イベントはそれぞれ68.8%(77/112例)及び58.2%(64/110例)に認められた。A群に対するB群のハザード比は0.68(95%CI:0.49, 0.95)であった。
IRC判定によるPFSの中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群で9.2ヵ月(95%CI:7.4ヵ月, 12.8ヵ月)及びB群で16.7ヵ月(95%CI:11.6ヵ月, 21.4ヵ月)であり、イベントはそれぞれ58.0%(65/112例)及び49.1%(54/110例)に認められた。A群に対するB群のハザード比は0.75(95%CI:0.52, 1.08)であった。

図:治験責任医師判定/IRC判定によるPFS(ITT集団)(副次評価項目)

全生存期間(OS)(副次評価項目)

全生存期間[OS:治験薬の投与開始から死亡日までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群(90mg QD)で29.5ヵ月(95%CI:18.2ヵ月, 未達)、B群(90mg QD→180mg QD)で34.1ヵ月(95%CI:27.7ヵ月, 未達)であった。イベントは、A群で44.6%(50/112例)、B群で36.4%(40/110例)に認められた。A群に対するB群のハザード比は0.70(95%CI:0.46, 1.07)であった。
OSの範囲はA群で0.1~35.2ヵ月、B群で0.1~39.2ヵ月であり、12ヵ月生存率及び24ヵ月生存率はそれぞれ、A群で70.3%(95%CI:60.5%, 78.1%)及び54.6%(95%CI:44.3%, 63.8%)、B群で80.1%(95%CI:71.1%, 86.6%)及び66.1%(95%CI:56.0%, 74.4%)であった。

図:OS(ITT集団)(副次評価項目)

頭蓋内病変の評価(副次評価項目)(サブグループ解析)

(1)IRC判定による確定頭蓋内客観的奏効率(iORR)(サブグループ解析)

ベースライン時に測定可能な脳転移病変を有した患者を対象としたIRC判定による確定頭蓋内客観的奏効率[確定iORR:改変RECIST第1.1版に基づいて判定した頭蓋内奏効(確定CR又は確定PR)に達した患者の割合]は、A群(90mg QD)で50.0%(13/26例、95%CI:29.9%, 70.1%)、B群(90mg QD→180mg QD)で66.7%(12/18例、95%CI:41.0%, 86.7%)であった。
ベースライン時に測定不能な脳転移病変のみを有した患者を対象として、IRC判定による確定CR(画像診断でのすべての病変の消失)のみを奏効と判断した確定iORRは、A群で9.1%(5/55例、95%CI:3.0%, 20.0%)、B群で17.9%(10/56例、95%CI:8.9%, 30.4%)であった。

図:IRC判定による確定iORR(副次評価項目)(サブグループ解析)

(2)IRC判定による頭蓋内無増悪生存期間(iPFS)(サブグループ解析)

ベースライン時に測定可能な脳転移病変を有した患者を対象としたIRC判定による頭蓋内無増悪生存期間[iPFS:改変RECIST第1.1版に基づいて判定した最初の頭蓋内客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群(90mg QD)で11.1ヵ月(95%CI:5.6ヵ月, 23.7ヵ月)及びB群(90mg QD→180mg QD)で18.5ヵ月(95%CI:4.9ヵ月, 未達)であり、イベントはそれぞれ53.8%(14/26例)及び38.9%(7/18例)に認められた。
ベースライン時に脳転移病変を有したすべての患者を対象としたIRC判定によるiPFSの中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、A群で12.8ヵ月(95%CI:9.2ヵ月, 18.3ヵ月)及びB群で18.4ヵ月(95%CI:12.6ヵ月, 23.9ヵ月)であり、イベントはそれぞれ49.4%(40/81例)及び40.5%(30/74例)に認められた。

図:IRC判定によるiPFS(副次評価項目)(ベースライン時に脳転移病変を有したすべての患者集団)(サブグループ解析)

背景因子別の治験責任医師判定による確定ORR(主要評価項目のサブグループ解析)

主要評価項目である治験責任医師判定による確定ORRの背景因子別のサブグループ解析の結果は以下のとおりであった。
クリゾチニブによる前治療の最良総合効果別での検討では、最良総合効果がPR又はCRの患者の確定ORRは59.0%(95%CI:50.5%, 67.1%)、その他又は不明の患者の確定ORRは35.9%(95%CI:25.3%, 47.6%)であった。

図:背景因子別の治験責任医師判定による確定ORR(ITT集団)(主要評価項目のサブグループ解析)

健康関連QOLスコアに関する患者報告アウトカム(副次評価項目)[参考情報]

患者報告アウトカムとして、EORTC QLQ-C30第3.0版に基づく健康関連QOLを評価した。
B群(90mg QD→180mg QD)におけるEORTC QLQ-C30の全般的健康状態/QOLスコアは、以下のとおりに推移した(2017年9月29日データカットオフ)。

図:B群(90mg QD→180mg QD)におけるEORTC QLQ-C30の全般的健康状態/QOLスコアの推移(ITT集団)(副次評価項目)[参考情報]

安全性

副作用

本剤を1回以上投与した安全性解析対象集団において、曝露期間の中央値は、A群で402日(範囲:1~1,066日)、B群で522日(範囲:2~1,193日)であった。
A群(90mg QD)109例中89例(81.7%)及びB群(90mg QD→180mg QD)110例中105例(95.5%)に副作用が認められた。主な副作用(発現頻度20%以上)は、A群で悪心28例(25.7%)、B群で下痢38例(34.5%)、悪心36例(32.7%)及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加35例(31.8%)であった。
本試験における死亡に至った有害事象はA群で21例(19.3%)、B群で11例(10.0%)に認められたが、治験薬と因果関係ありと判定された死亡はB群の突然死1例であった。
重篤な副作用はA群で8例(7.3%)及びB群で20例(18.2%)に認められ、その内訳は、A群で肺臓炎2例(1.8%)、失神、脱水、下痢、非心臓性胸痛、発疹及び一過性脳虚血発作が各1例(0.9%)、B群で肺臓炎9例(8.2%)、失神、血管浮腫、アレルギー性皮膚炎、全身健康状態悪化、肝機能異常、高血圧、低ナトリウム血症、黄斑浮腫、好中球数減少、腫瘍随伴性皮膚筋炎、肺炎、放射線肺臓炎及び突然死が各1例(0.9%)であった。
投与中止に至った副作用はA群で1例(0.9%)及びB群で9例(8.2%)に認められ、その内訳は、A群で肺臓炎1例(0.9%)、B群で肺臓炎3例(2.7%)、肺炎、放射線肺臓炎、血管浮腫、筋痙縮、光線過敏性反応及び呼吸不全が各1例(0.9%)であった。

図:全体の10%以上で発現した副作用(安全性解析対象集団)

4. 効能又は効果
ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

6. 用法及び用量
通常、成人にはブリグチニブとして、1日1回90mgを7日間経口投与する。その後、1日1回180mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

本剤の効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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Last Update:2022.3