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会員限定 アルンブリグ錠 臨床成績
2. 国内第Ⅱ相試験(Brigatinib-2001試験、J-ALTA試験)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等につきましては、製品情報(ドラッグインフォメーション)をご参照ください。

2. 国内第Ⅱ相試験(Brigatinib-2001試験、J-ALTA試験)
(2020年1月22日データカットオフ)4)

4)ブリグチニブの国内第Ⅱ相試験(2021年1月22日承認、CTD2.7.3.3、2.7.4.2、承認審査時評価資料)

試験概要

表:試験概要

患者背景

表:患者背景

なお、追跡調査期間の中央値は、主要解析で10.60ヵ月(範囲:1.5~19.6ヵ月)、追加解析で13.65ヵ月(範囲:1.5~23.5ヵ月)であり、その差は約3ヵ月間であった。

有効性

IRC判定/治験責任医師判定による確定客観的奏効率(ORR)
(主要評価項目/副次評価項目)

主要解析(2019年9月26日データカットオフ)では、FAS-PにおけるIRC判定による確定客観的奏効率[ORR:RECIST第1.1版に基づいて判定した完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)を達成した患者の割合](主要評価項目)は29.8%(14/47例、95%CI:16.53%, 44.17%)であり、95%CIの下限値が15%を上回ったことから、閾値奏効率を達成した。また、治験責任医師(又は治験分担医師)判定による確定ORR(副次評価項目)は36.2%(17/47例、95%CI:22.67%, 51.48%)であった。
FASにおけるIRC判定による確定ORR(副次評価項目)は30.6%(22/72例、95%CI:20.24%, 42.53%)であった。
追加解析(2020年1月22日データカットオフ)では、FAS-PにおけるIRC判定による確定ORRは34.0%(16/47例、95%CI:20.86%, 49.31%)、治験責任医師(又は治験分担医師)判定による確定ORRは38.3%(18/47例、95%CI:24.51%, 53.62%)であった。また、FASにおけるIRC判定による確定ORRは31.9%(23/72例、95%CI:21.44%, 43.99%)であった。

図:確定ORR(主要評価項目及び副次評価項目)(主要解析:2019年9月26日データカットオフ)

IRC判定による奏効までの期間(副次評価項目)

主要解析(2019年9月26日データカットオフ)において、IRC判定による奏効までの期間[CR又はPRが確定した患者での、治験薬投与を開始してから最初のCR又はPRの判定までの期間]の中央値(範囲)は、FAS-P(15例)で1.906ヵ月(1.25〜5.59ヵ月)、FAS(22例)で1.873ヵ月(1.25〜5.59ヵ月)であった。
追加解析(2020年1月22日データカットオフ)では、FAS-P(16例)で1.922ヵ月(1.25〜9.23ヵ月)、FAS(23例)で1.873ヵ月(1.25〜9.23ヵ月)であった。

IRC判定による標的病変の最良変化(副次評価項目)

主要解析において、標的病変の腫瘍径和のベースラインからの最良変化は、以下のとおりであった。

図:IRC判定による標的病変の腫瘍径和のベースラインからの最良変化のWaterfall Plot( 副次評価項目)(主要解析:2019年9月26日データカットオフ)

IRC判定による病勢コントロール率(DCR)(副次評価項目)

主要解析におけるIRC判定による病勢コントロール率[DCR:RECIST第1.1版に基づいて判定した確定CR、確定PR、又は6週間以上の安定(SD)が得られた患者の割合]は、FAS-Pで78.7%(37/47例、95%CI:64.34%, 89.30%)、FASで73.6%(53/72例、95%CI:61.90%, 83.31%)であった。
追加解析は、主要解析と同じ結果であった。

IRC判定によるDCR(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

IRC判定による奏効期間(DOR)(副次評価項目)

主要解析におけるIRC判定による奏効期間[DOR:RECIST第1.1版に基づいて判定した最初のCR/PRの判定から、その後最初の客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、FAS-Pで6.1ヵ月(95%CI:3.8ヵ月, 未達)、FASで未達(95%CI:5.5ヵ月, 未達)であった。
追加解析におけるIRC判定によるDORの中央値は、FAS-Pで11.8ヵ月(95%CI:5.5ヵ月, 16.4ヵ月)、FASで16.4ヵ月(95%CI:5.6ヵ月, 未達)であった。奏効例のうち、イベントはFAS-Pで16例中8例、FASで23例中10例に認められた。

図:IRC判定によるDOR(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

IRC判定による無増悪生存期間(PFS)(副次評価項目)

主要解析におけるIRC判定による無増悪生存期間[PFS:RECIST第1.1版に基づいて判定した最初の客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、FAS-Pで7.3ヵ月(95%CI:3.7ヵ月, 未達)、FASで7.4ヵ月(95%CI:5.5ヵ月, 18.3ヵ月)であった。
追加解析におけるIRC判定によるPFSの中央値は、FAS-Pで7.3ヵ月(95%CI:3.7ヵ月, 9.3ヵ月)、FASで7.5ヵ月(95%CI:5.5ヵ月, 9.3ヵ月)であった。イベントは、FAS-Pで47例中27例、FASで72例中40例に認められた。

図:IRC判定によるPFS(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

全生存期間(OS)(副次評価項目)

主要解析における全生存期間[OS:治験薬の投与開始から死亡日までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、FAS-P及びFASともに未達であった。
追加解析におけるOSの中央値は、FAS-Pで未達(95%CI:14.8ヵ月, 未達)、FASで未達(95%CI:21.7ヵ月, 未達)であった。死亡は、FAS-Pで47例中12例、FASで72例中20例に認められた。12ヵ月及び24ヵ月時点のOS率は、FAS-Pでそれぞれ79.1%(95%CI:63.29%, 88.63%)及び62.5%(95%CI:39.86%, 78.66%)、FASで79.8%(95%CI:68.14%, 87.53%)及び50.3%(95%CI:19.37%, 75.04%)であった。

図:OS(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

頭蓋内病変の評価(副次評価項目)

(1)IRC判定による確定頭蓋内客観的奏効(iORR)(サブグループ解析)及び頭蓋内奏効期間(iDOR)

主要解析及び追加解析時点において、ベースライン時に測定可能な脳転移病変を有する患者は、FAS-P及びFASでそれぞれ8例及び14例であり、IRC判定による確定頭蓋内客観的奏効[確定iORR:改変RECIST第1.1版に基づいて判定した頭蓋内奏効(確定CR又は確定PR)に達した患者]はそれぞれ2例及び3例であった。
頭蓋内奏効が認められた3例の個々の頭蓋内奏効期間(iDOR)は、それぞれ3.7、5.4、11.1ヵ月であった。

図:IRC判定による確定iORR(副次評価項目)(サブグループ解析)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

(2)IRC判定による頭蓋内無増悪生存期間(iPFS)

主要解析において、ベースライン時に脳転移病変の有無を問わない頭蓋内無増悪生存期間[iPFS:改変RECIST第1.1版に基づいて判定した最初の頭蓋内客観的PD又は死亡のいずれか早い方までの期間]の中央値(Kaplan-Meier法に基づく推定値)は、FAS-Pで未達(95%CI:7.9ヵ月, 未達)、FASで未達(95%CI:9.2ヵ月, 未達)であった。
追加解析において、IRC判定によるiPFSの中央値は、FAS-Pで未達(95%CI:9.2ヵ月, 未達)、FASで未達(95%CI:15.5ヵ月, 未達)であった。iPFSイベントは、FAS-Pで47例中12例、FASで72例中16例に認められた。

図:IRC判定によるiPFS(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

背景因子別のIRC判定による確定ORR(追加の有効性評価項目:サブグループ解析)

(1)前治療に使用されたALK-TKI別確定ORR(サブグループ解析)

主要解析において、FASにおける前治療に用いたALK-TKI別のIRC判定による確定ORRは、アレクチニブのみで28.2%(11/39例、95%CI:15.00%, 44.87%)、アレクチニブ及びクリゾチニブで50.0%(6/12例、95%CI:21.09%, 78.91%)、アレクチニブ及びセリチニブで2/9例、クリゾチニブのみで2/8例であった。
追加解析において、FASにおいて前治療がアレクチニブのみであった集団(39例)の確定ORRは30.8%(12/39例、95%CI:17.02%, 47.57%)であった。前治療が他のALK-TKIの集団の確定ORRは、主要解析と同じであった。

図:前治療に用いたALK-TKI別のIRC判定による確定ORR(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

(2)ALK-KDの耐性二次変異別確定ORR(サブグループ解析)

主要解析においてFASにおけるベースライン時にALKキナーゼドメイン(ALK-KD)の二次変異が確認された患者は72例中14例で、うち7例、50.0%(95%CI:23.04%, 76.96%)でIRC判定による確定ORRが認められた。
追加解析は、主要解析と同じ結果であった。

図:ベースライン時にALK-KDの二次変異が確認された患者における変異別のIRC判定による確定ORR(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

(3)年齢別及び性別の確定ORR(サブグループ解析)

主要解析において、FASにおけるベースライン時の年齢別にみたIRC判定による確定ORRは、65歳未満で32.2%(19/59例、95%CI:20.63%, 45.64%)、65歳以上で23.1%(3/13例、95%CI:5.04%, 53.81%)であった。追加解析時点では、65歳未満の患者の確定ORRは33.9%(20/59例、95%CI:22.08%, 47.39%)であった。
また、主要解析において、FASにおける男女別にみたIRC判定による確定ORRは、男性患者で37.5%(12/32例、95%CI:21.10%, 56.31%)及び女性患者で25.0%(10/40例、95%CI:12.69%, 41.20%)であった。追加解析時点では、男性患者の確定ORRは40.6%(13/32例、95%CI:23.70%, 59.36%)であった。

図:年齢別及び性別のIRC判定による確定ORR(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

健康関連QOLスコア及び肺癌症状に関する患者報告アウトカム(副次評価項目)[参考情報]

患者報告アウトカムは、安全性評価リードインパートでは実施しなかったため、FAS-Pでは47例及びFASでは63例を対象に解析した。

(1)EORTC QLQ-C30及びQLQ-LC13の肺癌症状スコアの推移[参考情報]

EORTC QLQ-C30の全般的健康状態/QOLスコアは、FAS-P(N=47)及びFAS(N=63)でそれぞれ以下のとおりに推移した。
また、EORTC QLQ-LC13の肺癌症状スコア(呼吸困難及び咳)は、FAS-P(N=47)及びFAS(N=63)でそれぞれ以下のとおりに推移した。

図:EORTC QLQ-C30の全般的健康状態/QOLスコアの推移(再燃例対象拡大パート)(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)[参考情報]
図:EORTC QLQ-LC13の肺癌症状スコア(呼吸困難及び咳)の推移(再燃例対象拡大パート)(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)[参考情報]

(2)EQ-5D-5L indexスコアの推移[参考情報]

EQ-5D-5L indexスコアは、FAS-P(N=47)及びFAS(N=63)でそれぞれ以下のとおりに推移した。

図:EQ-5D-5L indexスコアの推移(再燃例対象拡大パート)(副次評価項目)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)[参考情報]

安全性

用量制限毒性(DLT)

安全性評価リードインパートには9例(全例でDLT評価可能)が登録され、DLTの発現は1例1件(サイクル1で無症候性のGrade 3のリパーゼ増加)であった。この患者はGrade 2のアミラーゼ増加(非DLT)を併発していた。
本例はDLTにより本剤を休薬(15日間)した後に、減量せずに本剤投与を再開し、再開後はリパーゼ増加は認められなかった。

副作用

追加解析(2020年1月22日データカットオフ)時点において、曝露期間の中央値は8.20ヵ月(範囲:0.2〜22.4ヵ月)であった。
本剤を投与した72例中71例(98.6%)に副作用が認められ、主な副作用は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加54例(75.0%)、下痢29例(40.3%)、高血圧27例(37.5%)、悪心24例(33.3%)、リパーゼ増加23例(31.9%)、アミラーゼ増加22例(30.6%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加21例(29.2%)及び口内炎20例(27.8%)であった。
本試験における死亡は72例中1例(1.4%)に認められ、原疾患の悪化に伴う呼吸不全で、治験薬との因果関係なしと判定された。
重篤な副作用は72例中11例(15.3%)に認められ、その内訳は、肺臓炎5例(6.9%)、肝機能異常、腹痛、間質性肺疾患、呼吸困難、肺障害、ストレス心筋症、過敏症、アミラーゼ増加、リパーゼ増加、血中インスリン増加、血栓症が各1例(1.4%)であった。
投与中止に至った副作用は72例中2例(2.8%)に認められ、いずれも肺臓炎(Grade 2及びGrade 3)であった。

図:全体の10%以上で発現した副作用(安全性解析対象集団)(追加解析:2020年1月22日データカットオフ)

4. 効能又は効果
ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

本剤の効能又は効果、用法及び用量、警告・禁忌を含む使用上の注意等は「添付文書」をご参照ください。

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Last Update:2022.3